第十五章 抗肿瘤药抗肿瘤药

1,第十五章 抗肿瘤药,Antineoplastic Agents,2,第十五章 抗肿瘤药,肿瘤分为良性肿瘤：细胞增殖慢，包在夹膜内，不发生转移恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包在夹膜内，能侵入周围组织而转移，具很大的危险性,3,肿瘤的治疗方法,手术治疗放射治疗药物治疗(化学治疗)此外基因和免疫治疗也略有应用但目前仍以化学治疗为主,4,5,6,抗肿瘤药,指治疗恶性肿瘤的药物又称抗癌药自1943年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位能成功地治愈病人或明显地延长病人的生命,7,抗肿瘤药的分类,根据作用原理及来源不同，可分为 ：生物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物,8,第一节 生物烷化剂,又叫烷化剂抗肿瘤药物中使用最早、非常重要的一类药物通过与体内的生物大分子发生烷化反应而起作用,9,生物烷化剂,属于细胞毒类药物选择性差在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用副反应：如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等,10,生物烷化剂的分类,氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元卤代醇类金属铂类,11,（一）氮芥类(Nitrogen Mustards),芥子气,盐酸氮芥,双-(-氯乙基)胺类化合物的总称其发现源于芥子气,12,作用机理,1、-氯原子离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子,2、与生物大分子中富电子基团（NH2、SH、OH、COOH、PO3H）进行亲电反应，干扰DNA合成或转录,13,氮芥类药物的结构,可以分为两部分：,烷化剂部分(双-氯乙胺基，也称氮芥基),载体部分,抗肿瘤活性的功能基,影响药物的吸收、分布等,14,氮芥类药物 的分类,脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾体氮芥杂环氮芥,15,脂肪氮芥,载体部分为脂肪烃基氮原子的碱性比较强烷化历程：双分子亲核取代反应(SN2)属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大、抗瘤谱较广但选择性比较差，毒性也较大,16,盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐(N-methyl-N-(2-chloroethyl)- 2-chloroethylamine hydrochloride),17,白色结晶性粉末,有引吸湿性与腐蚀性在水中极易溶解，在乙醇中易溶对皮肤、黏膜有腐蚀性(作为注射液只能用于静脉注射，并防止其漏至静脉外)。,盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,18,盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,在碱性溶液中很不稳定易水解生成醇和氯化物而失效故其注射液pH应控制在3.05.0忌与碱性药物配伍用于治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病,19,缺点：不能口服选择性差且毒副作用大对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等实体瘤无效,盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,20,氮原子上引人一个氧原子,发展：,氧氮芥(mechlorethaminoxide),21,氮芥类药物 的分类,脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾体氮芥杂环氮芥,22,芳香氮芥,载体部分为芳香环取代减弱了氮原子的碱性 烷化历程：单分子亲核取代反应(SN1),苯丁酸氮芥(chlorambucil，或瘤可宁leukeran),23,氮芥类药物 的分类,脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾体氮芥杂环氮芥,24,氨基酸氮芥,载体为天然的氨基酸增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性,美法仑(Mephalan）（溶肉瘤素),卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓癌选择性不高，须注射给药,25,氮甲(formylmerphan)甲酰溶肉瘤素,毒性低于美法仑，选择性较高，可口服给药对精原细胞瘤的疗效较为显著对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效,26,氮芥类药物 的分类,脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾体氮芥杂环氮芥,27,甾体氮芥,载体为甾体激素某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体 增加药物对肿瘤组织的选择性 具有烷化剂和激素的双重作用,泼尼莫司汀 (Prednimustine),氢化泼尼松,28,甾体氮芥,磷酸雌莫司汀用于治疗前列腺癌,雌二醇,29,氮芥类药物 的分类,脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥甾体氮芥杂环氮芥,30,杂环氮芥,嘧啶苯芥,乌拉莫司汀,胸腺嘧啶氮芥,31,杂环氮芥,载体为一吸电子的环状磷酰胺内酯环磷酰胺 Cyclophosphamide）,P-N,N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物(N,N-bis(2-chlomethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate)又名癌得星(endoxan，cytoxan),32,环磷酰胺 Cyclophosphamide）,白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解mp.48.552,33,环磷酰胺,水溶液不稳定磷酰胺基易发生水解而失去生物烷化作用应在溶解后短期内使用。,34,环磷酰胺,鉴别：无水碳酸钠混合，加热熔融后，分解出氯离子及磷酸根离子，可用于定性,35,环磷酰胺的合成,36,环磷酰胺的设计思路：,报道：肿瘤细胞中磷酰胺酶的活性高于正常细胞设计含磷酰胺基的前体药物在肿瘤组织中水解成活性的去甲氮芥HN(CH2CH2Cl)2而起作用磷酰胺基为吸电子基团，可降低氮原子上的电子云密度，从而降低氯原子的烷基化能力，提高其选择性，降低毒性。,37,环磷酰胺的代谢,4-hydroxycyclophosphamide,4-ketocyclophosphamide,aldophosphamide,phosphamidemustard,normustard,acrolein,38,环磷酰胺的临床应用,抗瘤谱较广恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性：比其他氮芥类药物小，为临床常用药物，一些病例观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关,39,异环磷酰胺(ifosfamide),在环磷酰胺结构的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上,是环磷酸胺的类似物作用机制与环磷酰胺相似体外对肿瘤细胞无效需在体内经酶在4位羟基化后发挥作用,40,异环磷酰胺,代谢途径和环磷酰胺基本相同不同点：异环磷酰胺环上N-氯乙基易经过代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（神经毒性 ），而环磷酰胺则很少有此代谢产物比环磷酰胺治疗指数高、毒性小与其他烷化剂无交叉耐药性临床用于乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤及卵巢癌的治疗,41,生物烷化剂的分类,氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元卤代醇类金属铂类,42,乙撑亚胺类,含有活性乙撑亚胺基团的化合物 氮原子上用吸电子基团取代，降低毒性,替派（Tepa),塞替派(Thiotepa),用于治疗白血病,43,塞替派 Thiotepa,三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺又名三胺硫磷、三乙烯硫代磷酰胺白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶mp.5257,44,稳定性差，遇酸乙撑亚胺环破裂生成聚合物而失效 具有还原性：水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的硫氧化为硫酸盐，再加氯化钡则产生白色硫酸钡沉淀水溶液与硝酸共热后分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生磷钼酸铵淡黄色沉淀，久置后变为蓝绿色,塞替派 Thiotepa,45,塞替派 Thiotepa,含有硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服在胃肠道中吸收较差，须通过静脉注射给药体内代谢生成替派而发挥作用也可认为是替派的前体药物临床：卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌可直接注射入膀胱，效果较好,46,生物烷化剂的分类,氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元卤代醇类金属铂类,47,亚硝基脲类,具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元,卡莫司汀 Carmustine,1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲N,N-bis(2-chloroethyl)-N- nitrosourea 又名：卡氮芥，BCNU,48,卡莫司汀 Carmustine,含有脲基及亚硝基在酸性或碱性条件下均不稳定：加氢氧化钠水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成白色氯化银沉淀。临床：脑瘤及中枢神经系统肿瘤对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病及何杰金氏病也有效与其他抗肿瘤药合用可增强疗效,49,亚硝基脲类药物的合成,50,如用环己胺开环 洛莫司汀(lomustine),作用原理和卡莫司汀相近对脑瘤的疗效不及卡莫司汀对霍奇金病、肺癌及若干转移性肿瘤疗效优于卡莫司汀,51,司莫司汀,链佐星(streptozocin),氯脲霉素,52,生物烷化剂的分类,氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元卤代醇类金属铂类,53,甲磺酸酯及多元卤代醇类,甲磺酸酯类多元卤代醇类,54,甲磺酸酯类,白消安 Busulfan,1,4-丁二醇二甲磺酸酯1,4-butanediol dimethanesulfonate esters又称为马利兰(myleram),55,白消安 Busulfan,在碱性条件下不稳定：易水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃,56,白消安 Busulfan,口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中代谢：甲磺酸酯生成甲磺酸，代谢速度比较慢，自尿液中缓慢排出， 24小时排出不足50%，反复用药可引起蓄积临床：慢性粒细胞白血病，也可用于原发性血小板增多症及真性红细胞增多症不良反应：消化道反应及骨髓抑制。,57,甲磺酸酯及多元卤代醇类,甲磺酸酯类多元卤代醇类,58,多元卤代醇类,二溴甘露醇mitobronitol，DBM,二溴卫矛醇mitolactol, DBD,慢性粒细胞型白血病,抗瘤谱更广,59,多元卤代醇类,脱水卫矛醇dianhydrogalactiol, DAG,二乙酰脱水卫矛醇diacetyl dianhydrogalactiol, DADAG,毒性比脱水卫矛醇小,对 L1210白血病的疗效比二溴卫矛醇强三倍,60,生物烷化剂的分类,氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元卤代醇类金属铂类,61,金属铂类,顺铂 Cisplatin,(Z)-二氨二氯铂(Z)-diamminedichloroplatinum又名 顺氯氨铂 为顺式异构体，其反式异构体无效,62,顺铂 Cisplatin,亮黄色至橙黄色的结晶性粉末，无臭在二甲基亚砜中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙醇中不溶鉴别：加硫酸显灰绿色加硫脲和水后，加热显黄色,63,顺铂 Cisplatin,稳定性：在室温条件下对光和空气稳定，室温条件下可长期贮存加热至170时转化为反式，270分解成金属铂水溶液不稳定，水解速率与溶液pH有关，pH升高分解速率加快，加入氯化物可降低分解速率,64,顺铂 Cisplatin,稳定性：水解逐渐转化为无效的反式异构体和生成水合物水合物进一步水解生成低聚物（无效、剧毒）低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速转化成顺铂因此临床上不会导致中毒危险顺铂在甘露醇、葡萄糖和苯甲醇中稳定，临床使用含甘露醇和氯化钠的冷冻干粉临用前用注射用水配制成溶液,65,顺铂的作用机制,使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。 顺铂进入体内后，水解为带阳离子的水合物，再解离生成羟基配合物羟基配合物和水合物比较活泼，与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键反式铂络合物则无此作用,66,顺铂,第一个用于临床的抗肿瘤铂配合物具有广谱的抗肿瘤活性临床：睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。缺点：水溶性差，且只能注射给药，半衰期短，严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，毒副作用较大，长期使用会产生耐药性,67,卡铂 Carboplatin,顺二氨合(1,1-环丁烷二羧酸)铂又称碳铂,本品为白色粉末或结晶性粉末，无臭在水中略溶，乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中不溶鉴别：本品的硫酸溶液加热至沸，加入碘化汞钾试液，溶液显黄色，瞬即变为红棕色，即而变为淡蓝色、紫色，并产生黑色沉淀,68,卡铂 Carboplatin,抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低，对小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，且毒性小于顺铂但对膀胱癌、头颈部癌的效果不如顺铂仍需静脉注射给药和顺铂之间有交叉耐药性，与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药性因此可以与多种抗肿瘤药物联合使用,69,奥沙利铂 Oxaliplatin,草酸根(1R, 2R-环己二胺)合铂(II),第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物有三个立体异构体(R,R)、(S,S)和内消旋的(R,S)只有(R,R)异构体开发用于临床,70,奥沙利铂,性质稳定，在水中的溶解度介于顺铂和卡铂之间可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤株奥沙利铂是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药肿瘤株有显著的抑制作用,71,铂类配合物抗肿瘤构效关系,中性配合物一般比离子配合物活性高烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数双齿配体的化合物活性高于单齿配体化合物,72,铂类配合物抗肿瘤构效关系,取代的配位体要有适当的水解速率：NO3- H2O Cl- Br- I- N3- SCN- NH3 CN-高毒性 活性 非活性 低毒性平面正方形和八面体构型的配合物活性高于其他构型的配合物,73,抗肿瘤药的分类,根据作用原理及来源不同，可分为 ：生物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物,74,抗代谢药物,通过干扰DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及嘧啶核苷的合成和利用 利用代谢拮抗原理设计的抗肿瘤药物大多数是对正常代谢物的结构作细微的改变而得到 利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2 或SH代替OH等,75,常用的抗代谢药物,嘧啶类抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物,76,一、嘧啶类抗代谢物,主要有: 尿嘧啶类和胞嘧啶类。1. 尿嘧啶类,氟尿嘧啶 Flurouracil,77,氟尿嘧啶 Flurouracil,化学名:5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮5-fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione简称5-FU。,78,氟尿嘧啶 Flurouracil,白色或类白色的结晶或结晶性粉末。在水中略溶，在乙醇中微溶，三氯甲烷中几乎不溶；在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。mp.281284(分解),79,氟尿嘧啶 Flurouracil,结构中有烯键，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失与碱熔融破坏后的水溶液显氟化物的特殊反应。可用于鉴别药物结构中是否含氟元素,80,氟尿嘧啶的合成,81,氟尿嘧啶 Flurouracil,抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎和白血病有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。毒性较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。,82,氟尿嘧啶 Flurouracil,结构修饰前药原理,替加氟(呋氟尿嘧啶, tegafur),卡莫氟(carmofur),去氧氟尿苷(氟铁龙, doxifuridine),在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用，毒性较低。,83,2. 胞嘧啶类,阿糖胞苷 Cytarabine,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮 4-amino-1-D- arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone,白色细小针状结晶或结晶性粉末水中极易溶，乙醇中略溶，氯仿中不溶mp.190195(分解)有旋光性，25D +127 (H2O)。,84,阿糖胞苷和正常代谢物胞苷的化学结构极为相似在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA中，阻止DNA的合成，抑制肿瘤细胞的生长主要用于治疗急性粒细胞白血病与其他抗肿瘤药合用可提高疗效,85,为了减轻阿糖胞苷在体内脱氨失活,将其氨基用链烃基酸酰化，可以减少阿糖胞苷在体内脱氨代谢失活,依诺他滨 RCOC21H43棕榈酰阿糖胞苷 RCOC15H31,在体内代谢成阿糖胞苷而起作用抗肿瘤作用比阿糖胞苷强而持久,86,环胞苷(cyclocytidine),为合成阿糖胞苷的中间体体内代谢比阿糖胞苷慢，作用时间较长，副作用较小用于各类急性白血病治疗亦可用于治疗单胞疹病毒角膜炎和虹膜炎,87,阿扎胞苷(azacitidine),化学结构也和胞苷非常相似在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸掺入RNA和DNA中形成非功能性的氮杂RNA和DNA临床主要用于治疗急性粒细胞白血病对结肠癌、乳腺癌也有一定的疗效,88,二、嘌呤类代谢物,1. 黄嘌呤类,6-嘌呤硫醇一水合物purine-6-thiol monohydrate简称6-MP，又名乐疾宁,黄色结晶性粉末，无臭，味微甜。在水或乙醇中极微溶，在乙醇中几乎不溶遇光易变色pka=7.8,巯嘌呤 Mercaptopurine,89,巯嘌呤的性质,含有巯基，其乙醇溶液与醋酸铅作用，生成黄色的巯嘌呤铅沉淀。本品分子中的巯基可以与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银溶液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银白色沉淀。,90,巯嘌呤,为嘌呤类抗肿瘤药物，结构与黄嘌呤相似在体内转变为活性的 6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为苷酸(AMP)还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成临床主要用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效缺点：易产生耐药性，不溶于水，显效慢,91,磺巯嘌呤钠(sulfomercapine sodium),水溶性，起效快，毒性较低被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解成6-巯基嘌呤因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高，因此对肿瘤有一定的选择性,92,巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成,93,2. 鸟嘌呤类,硫鸟嘌呤 Thioguanine2-氨基嘌呤-6(H)硫酮简称 6-TG,淡黄色结晶性粉末无臭或几乎无臭在水、乙醇或三氯甲烷中不溶在稀氢氧化钠溶液中易溶,94,硫鸟嘌呤 Thioguanine,为鸟嘌呤的衍生物在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP）阻止嘌呤核苷酸的相互转换，从而影响DNA和RNA的合成临床主要用于各类型白血病与阿糖胞苷合用，可提高疗效,95,喷妥司汀(pentostatin),次黄嘌呤核苷的扩环衍生物,对腺苷酸脱氨酶（ADA）具有强抑制作用也可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害主要用于白血病的治疗。,ADA广泛存在于哺乳类动物的组织中，但在淋巴组织中活性最高通过对腺苷酸和去氧腺苷酸 (dAdO)的不可逆去氨基作用控制细胞内腺苷酸水平，从而抑制核苷酸还原酶，进而阻断DNA的合成,96,喷妥司汀(pentostatin),结晶性粉未mp.22022523D+73.0 (pH7)。对ADA具有强抑制作用也可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害主要用于白血病的治疗,97,三、叶酸类代谢物,核酸生物合成所需的代谢物，是红细胞发育生长的重要因子，可用作抗贫血药参与了许多重要的生物合成过程当体内叶酸缺乏时，会导致白细胞减少因此叶酸拮抗物可用于缓解急性白血病,叶酸(folic acid),98,叶酸拮抗物,甲氨蝶呤(methotrexate),L-(+)-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸N-4-(2,4-diamino-6-pteridinyl)methylmethylamino benzoyl-L-glutamic acid又名氨甲蝶呤、氨甲基叶酸，简称MTX,99,甲氨蝶呤(methotrexate),橙黄色结晶性粉末在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中溶解pka为4.8，5.5等单水合物的mp.185204(分解),100,甲氨蝶呤(methotrexate),在强酸性溶液中不稳定，酰胺键发生水解，生成谷氨酸和蝶呤酸而失去活性。 和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成对DNA和RNA 的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长,101,甲氨蝶呤(methotrexate),大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸，所以与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性。主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定效用,102,抗肿瘤药的分类,根据作用原理及来源不同，可分为 ：生物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物,103,第三节 抗肿瘤抗生素,由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA中干扰其功能，为细胞周期非特异性药物常用的主要有: 多肽类、醌类,104,一、多肽类抗生素,放线菌素D dactinomycin D又称更生霉素放线菌S.Parvullus中分离,105,一、多肽类抗生素,为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭有引湿性在丙酮、三氯甲烷、异丙醇中易溶，在甲醇中略溶、乙醇中微溶、水中几乎不溶在乙醇溶液中显左旋性。水溶液不稳定酸、碱或高温都能加速其分解,106,一、多肽类抗生素,母核：3-氨基-1,8-二甲基2-吩噁嗪酮-4,5-二甲酸两个多肽酯环通过羧基相连接而成,L-Thr L-苏氨酸D-Val D-缬氨酸L-Pro L-脯氨酸MeGly N-甲基甘氨酸L-MeVal L-N-甲基缬氨酸,107,放线菌素 D,与DNA结合能力较强，但结合的方式是可逆的主要是抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成与DNA结合的方式可能是通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键，而其肽侧链位于 DNA双螺旋的小沟内,108,放线菌素 D,主要用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等与其他抗肿瘤药合用可提高疗效与放疗结合可提高肿瘤对放疗的敏感性,109,博莱霉素（bleomycin）,又称争光霉素，BLM从放线菌Streptomyces verticillus中分离水溶性碱性糖肽抗生素,110,博莱霉素（bleomycin）,博来霉素A2 R,博来霉素A5 R,培洛霉素 R,（平阳霉素）,（博来霉素的衍生物）,111,博莱霉素（bleomycin）,临床上以A2(占50%以上)为主要成分直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡博来霉素对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效与放射治疗合并应用，可提高疗效平阳霉素对鳞癌有较好疗效，而肺毒性相对较低,112,二、醌类抗生素,1. 蒽醌类抗生素,多柔比星,表柔比星,柔红霉素,佐柔比星,阿柔比星,113,蒽醌类抗生素,蒽醌嵌合到DNA 中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位使碱基对之间的距离由原来的 0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解,114,多柔比星 Doxorubicin,又称阿霉素由Streptomyces peucetium var. caesius产生临床上常用其盐酸盐四环结构柔红霉酮(daunomycinone),115,表柔比星,表阿霉素，epirubicin由多柔比星结构改造而来柔红霉糖4位的OH差向异构化用于乳腺癌、淋巴瘤、软组织肉瘤、小细胞肺癌等实体瘤及白血病的治疗对白血病和其他实体瘤的疗效与多柔比星相似，但骨髓抑制和心脏毒性比多柔比星低25%,116,柔红霉素 Daunorubicin,和多柔比星结构上的相似性可从柔红霉素通过化学转化得到，或通过化学全合成得到。,117,多柔比星和柔红霉素的主要毒副作用为骨髓抑制和心脏毒性可能是醌环被还原成半醌自由基，诱发脂质过氧化反应，引起心肌损伤,118,佐柔比星(zorubicin),柔红霉素的基础上进行结构改造得到用于急性淋巴细胞白血病和急性原始粒细胞白血病疗效与柔红霉素相似,119,阿柔比星(aclarubicin),阿克拉霉素 放线菌Streptomyces galilaeus对子宫体癌、胃肠道癌、胰腺癌、肝癌和急性白血病都有效对柔红霉素产生耐药的病例仍有效选择性地抑制DNA的合成心脏毒性低于其他蒽环抗生素,120,蒽环类抗肿瘤药物的构效关系,A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性若9,10位引人双键，则使A环结构改变而丧失活性。,C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降而活性丧失,用其它有氨基(或烃胺基)的侧链代替氨基糖有可能保持活性而减小心脏毒性,121,米托蒽醌 Mitoxantrone,1,4-二羟基-5,8-双2-(2-羟乙基)氨基乙基氨基-9,10-蒽醌 1,4-hydroxy-5,8-bis2-(2-hydroxyethyl)amino ethylamino-9,10-anthracenedione,122,米托蒽醌 Mitoxantrone,蓝黑色结晶，无臭有吸湿性，成三水合物或四水合物mp.203205，其游离碱mp.162164在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶 固体非常稳定，在碱性水溶液中有可能降解,123,米托蒽醌,是细胞周期非特异性药物能抑制 DNA和RNA合成抗肿瘤作用是多柔比星的5 倍，心脏毒性较小用于治疗晚期乳腺癌、非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发,124,米托蒽醌的代谢,米托蒽醌盐酸盐进入体内后很快被吸收进入组织在尿中发现有侧链被氧化成羧基的代谢产物,125,比生群 Bisantrene,为减少蒽酮抗生素结构中的非平面环部分和氨基糖侧链设计、合成了一些蒽环类的化合物,双-(4,5-二氢-1-H-咪唑基)-9,10-蒽二醛腙,抗瘤谱与米托蒽醌相似,无明显的心脏毒性,126,2. 对苯二醌类抗生素,丝裂霉素C(mitomycin C) 放线菌H2760菌株培养液 自力霉素,对各种腺癌有效由于会引起骨髓抑制的毒性反应，较少单独应用,127,抗肿瘤药的分类,根据作用原理及来源不同，可分为 ：生物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物,128,第四节 抗肿瘤植物有效成分及其衍生物,喜树碱类长春碱类紫杉烷类,129,一、喜树碱及羟基喜树碱,洪桐科植物喜树 (Camptotheca accuminata Decaisene) 五个稠合环的内酯生物碱,喜树碱,10-羟基喜树碱,130,喜树碱,由五个环稠合而成：其中A、B环构成喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮结构，E环为一个-羟基内酯环二个氮原子：内酰胺氮原子、喹啉氮原子碱性都比较弱，与酸不能形成稳定的盐天然的喜树碱为右旋，分子中唯一的手性中心C20为S型,131,喜树碱,不溶水，几乎不溶于有机溶剂，临床应用困难早期临床用喜树碱的水溶性钠盐开环形式产生毒性且抗癌活性差较强的细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效副作用：对泌尿系统的毒性比较大，主要为尿频、尿痛和尿血等,132,羟基喜树碱,毒性比喜树碱低，很少引起血尿和肝肾功能损伤，临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗水溶性也比较差，临床应用中受到限制,曾将E环的内酯环打开制成水溶性的羟基酸钠盐在体内环合形成喜树碱起作用但钠盐的活性只有喜树碱的1/10需加大用量，毒副反应加大,133,喜树碱衍生物,R1 R2 R3,伊立替康,拓扑替康,9-氨基喜树碱,-H,-OH,-H,-H,-H -H -C2H5,134,第四节 抗肿瘤植物有效成分及其衍生物,喜树碱类长春碱类紫杉烷类,135,二、长春碱及其衍生物,夹竹桃科植物长春花(Catharanthzu Roseus或Vinca Rosea L) 干扰蛋白质合成与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管诱使微管在细胞内聚集形成聚集体，使纺锤体不能形成，使肿瘤细胞停止于分裂中期,长春碱(vinblastine，VLB)长春新碱(vincristine，VCR)长春地辛(VES)长春瑞滨。,136,硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate,白色或类白色的结晶性粉末，无臭有引湿性，遇光或热易变黄在水中易溶，乙醇中微溶，甲醇和氯仿中溶解,137,硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate,与1%硫酸铈铵的磷酸溶液显紫色(吲哚类生物碱)吲哚环极易被氧化，光照或加热情况下很容易变色热不稳定，加热下，一分子中-COOCH3迁移到另一分子的-N原子上，随后发生类似Hofmann型的消除,138,长春新碱,又名醛基长春碱，商品名为Oncovin，简称VCR 将长春碱的二氢吲哚环上的N-CH3以N-CHO取代 对动物肿瘤的疗效超过长春碱，与长春碱之间没有交叉耐药现象 毒性反应与长春碱相近,139,长春瑞滨 Vinorelbine,3,4-二去氢-4-去氧长春花碱简称NRB又名去甲长春新碱、长春烯碱、异长春花碱,140,长春瑞滨 Vinor