第三十章 肾上腺皮质类激素七制

第三十章 (P336-347 ) 肾上腺皮质激素类药物 (adrenocorticosteroidal drugs),肾上腺皮质激素 (adrenal cortical hormones, or adrenocortical hormones) 1. 盐皮质激素 (球状带分泌 - 外层) 醛固酮 (aldosterone) 等； 2. 糖皮质激素 (束状带分泌) 可的松 (cortisone)、氢化可的 松 (hydrocortisone) 等； 3. 性激素 (网状带分泌 - 内层) 雄激素 (androgens) 和雌激素 (estrogens); 量少，性腺分泌为主。,肾上腺皮质激素 基本结构-甾核,化学结构和构效关系,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核 C3 的酮基 C4-5 的双键 C20 的羰基,盐皮质激素化学结构,C17 上无-OH, C11 上无 O 或有 O 与 C18 相联,糖皮质激素化学结构,C17 上有-OH, C11 上有 = O 或 OH； C1-2 为 双键，其抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9 引入 F, C16 引入 -CH3 或 OH 则 抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,【构效关系】 1) 共同的结构是: C3 的酮基，C4-5 的 双键，C20 的羰基，C17 的羟基； 盐皮质素 C17 位上无羟基； 2) C11 上为酮基的属前体物，经肝还 原转化才具活性； 3) C1-2 为双键时，抗炎作用、对糖代 谢作用强； 4) C9 引入 F，C16 引入-CH3，抗炎强， H2O、NaCl 代谢弱；由此获得了多 种新型药物。,第一节 糖皮质激素 (glucocorticoids, GCs) 生理剂量 生理作用，即影响物质代谢及水盐 代谢，允许作用。 药理剂量 生理作用 + 四抗 (抗炎症、抗免疫、 抗休克、抗毒素).,【体内过程】 po、注射均可；肝转化，肾排泄。 无活性的可的松 (cortisone) 氢化可的松 (hydrocortisone); 无活性的泼尼松 (prednisone，强 的松) 泼尼松龙 (prednisolone). 严重肝功能不全的病人只宜用氢 化可的松或泼尼松龙。,无活性的可的松、泼尼松也不宜 局部应用或外用。 药物代谢酶诱导剂 (苯巴比妥、 苯妥英、利福平等) 与 GCs 合用， 加快 GCs 分解，故需增加其剂量。,【生理效应】 1. 糖代谢 肝、肌糖原含量, 血糖. 机制 糖原异生；葡萄糖 (glucose, G) 分解；组织对 G 的利用。 2. 蛋白质代谢 胸腺、肌肉、骨、皮肤等组织 蛋白质分解，抑制蛋白质合成。,3. 脂肪代谢 分解，抑制合成血胆固醇 含量，脂肪重新分布。 4. 水和电解质代谢 有较弱的盐皮质激素作用 保钠、 排钾、降低血钙、利尿 (增加肾小球 滤过率、拮抗 ADH).,5. 核酸代谢 GCs 对各种代谢的影响，主要是通 过影响敏感组织中的核酸代谢来实现的。 6.允许作用 (permissive action) GCs 对某些组织细胞虽无直接作用， 但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 (1) 增强儿茶酚胺的收缩血管作用； (2) 增强胰高血糖素升高血糖的作用。,【药理作用】 1. 抗炎作用 强大，能对抗各种原因引起的炎症。 炎症早期 血管的紧张性，减 轻充血，毛细血管的通透性；抑制白 细胞浸润及吞噬反应；各种炎症因子 的释放渗出、水肿；缓解红、肿、 热、痛等症状。,炎症后期 GCs 抑制毛细血管 和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、 粘多糖的合成及肉芽组织的增生防 止粘连及瘢痕形成 减轻后遗症。 抗炎机制：基本机制是基因效应。 GCs 易于通过细胞膜进入细胞， 与胞浆内的 GR (glucocorticoid receptor) 结合。,GR 存在 GR 和 GR 亚型。 GR 活化 激素效应； GR不具备与 GCs 结合的能力， 而是作为 GR 拮抗体而起作用。 未活化的 GR 在胞浆内与热休克 蛋白 90 (HSP90) 等结合成一种大的复 合体 防止 GR 对 DNA 产生作用。,当复合体与 GCs 结合后 构象发 生变化 HSP90 等成分与 GR分离 GCs-G-R 复合体易位进入细胞核 与 核内特异性 DNA 位点，即靶基因的启动 子序列的 GRE 或 nGRE 相结合影响基 因转录 相应引起转录或转录 改变介质相关蛋白水平；进而对炎症细 胞和分子产生影响 抗炎作用。,对炎症细胞和分子的影响，具体表现如下 诱生炎症抑制蛋白脂皮素 l; 抑制诱 生型 NO 合成酶和环氧化酶 2; 抑制细胞因子及粘附分子的表达； 诱导炎细胞的凋亡。,GCs-R 功能区示意图,G-R 由约 800 个氨基酸构成。 其 C 端与 GCs 结合；其中央有两 个锌指 (zinc finger), 各结合 4 个半胱 氨酸；其 N 端的功能区1 涉及与 DNA 结合后的转录性基因转移活化以及与其 他转录因子的结合；人的 G-R 的结合功 能区中还有2, 它对受体进入核内有重 要作用。,GCs 作用机制示意图,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,mRNA,Protein,Response,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,转录因子 (如转录因子活性蛋白-1, AP-1) 与DNA上的nGRE结合后，通过mRNA的作用合成细胞因子而引起炎症反应。GCS与GR结合进入细胞核内，与nGRE结合使AP-1的作用受阻，细胞因子合成减少，缓解炎症。,GCS与GR结合进入细胞核内，与GRE结合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，许多炎症因子的生成减少，因而发挥抗炎作用。,非经典作用机制 快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效 (如大剂 量抗过敏)； 与细胞膜类固醇受体有关，不通过 胞浆受体。 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸 化耦联解离; 直接抑制阳离子循环 (不减少细胞 内 ATP 产生).,2. 免疫抑制作用与抗过敏作用 (1) 对免疫系统的抑制作用 GCs 对免疫系统有多方面的抑制作 用；且随动物种属不同而有很大差异。,其抑制作用是通过干扰淋巴组织在 抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏 T 淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞 的聚集等，从而抑制组织器官的移植排 异反应和皮肤迟发型过敏作用。 对自身 免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。,抑制免疫的机制 诱导淋巴细胞 DNA 降解； 影响淋巴细胞的物质代谢； 诱导淋巴细胞凋亡。 (2) 抗过敏作用 GCs 能组胺、5-HT、过敏性 慢反应物质、缓激肽等炎症介质的 产生，抑制因过敏反应而产生的病 理变化，减轻过敏症状。,3. 抗休克 常用于严重休克，尤其是感染中 毒性休克的治疗；常用大剂量。 4. 抗毒素 机体对内毒素的耐受力，对抗 内毒素对机体的刺激作用，减轻细胞 损伤，减少内热原的释放，缓解毒血 症症状。但不能中和、破坏内毒素， 且对细菌外毒素无效。,5. 其他作用 (1) 退热作用: 常用于严重的中毒性感染， 具有迅速而良好的退热作用。但诊断 未明前，不可滥用，以免掩盖症状。 (2) 血液与造血系统 刺激骨髓造血机能，RBC、Hb; 大剂量 血小板、纤维蛋白 原浓度，缩短凝血时间； 中性粒细胞 入血量 ，但其游走、吞噬、消化 及糖酵解功能；淋巴细胞.,(3) CNS: 中枢的兴奋性. (4) 消化系统：使胃酸和胃蛋白酶的分 泌, 提高食欲，促进消化；但大 剂量应用可诱发或加重溃疡病。 (5) 骨骼：长期、大量可出现骨质疏松， 甚至骨坏死。,常用 GCs 类药物 可的松 (cortisone; 考的松；皮质素) 氢化可的松 (hydrocortisone; 皮质甾醇； 氢化考的松；氢化皮质素；氢化 皮质酮) 泼尼松 (prednisone; 强的松；去氢可的松) 泼尼松龙 (prednisolone; 强的松龙；氢化 泼尼松；氢化强的松；氢泼尼松) 甲泼尼龙 (methylprednisolone; 甲基泼尼 松；甲泼尼松龙；甲强松；甲氢泼 尼松),曲安西龙 (triamcinolone; 去炎松；氟 羟氢化泼尼松；氟羟强的松龙) 地塞米松 (dexamethasone; 德沙美松； 氟甲强的松龙；氟甲去氢氢化可 的松；氟美松；甲氟烯索) 倍他米松 (betamethasone; -米松； -美松；倍氟米松；倍他美松) 氟氢可的松 (fludrocortisone; 9-氟 氢可的松) 氟轻松 (fluocinonide; 丙酮氟新龙； 肤轻松；氟西奈德；仙乃乐),常用 GCs 类药物的比较,注：*胎儿肺细胞,【临床应用】 1. 严重急性感染或预防炎症后遗症 (1) 严重急性感染 主要用于中毒性感染或同时伴有 休克者，如中毒性菌痢、爆发型流行 性脑膜炎、中毒性肺炎、猩红热、重 症伤寒、急性粟粒性肺结核及败血症. 方法: 有效抗菌药物 + GCs.,原因 提高机体对有害刺激的耐 受性，减轻中毒反应， 为抢救争取到 时间。由于目前缺乏有效抗病毒药物， 因此，病毒性感染一般不用 GCs; 以 免用后机体防御能力减低而使感染扩 散、加剧。 对流行性腮腺炎、麻疹、SARS、 严重传染性肝炎和乙型脑炎等，有缓 解症状作用。,(2) 抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症 结核性脑膜炎、脑炎、心包炎或风 湿性心瓣膜炎，GCs 可减少炎性渗出， 减轻增生及粘连，防止后遗症的发生。 对眼科的某些炎性疾病也有效。 有角膜溃疡者禁用。,2. 自身免疫性疾病、器官移植排斥反应 和过敏性疾病 (1) 自身免疫性疾病 严重风湿热、风湿性心肌炎、风 湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑 狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征， 应用 GCs 后可缓解症状。 多发性皮肌炎，GCs 为首选药。,(2) 过敏性疾病 一般过敏性疾病和过敏性休克等， 主要是用 AD-R 激动药和抗组胺药抗 过敏治疗。 严重病例或应用上述两类药无效 时，GCs 作为辅助治疗。 (3) 器官移植排斥反应,3. 抗休克治疗 (1) 感染性休克：有效抗菌药 + GCs. (2) 过敏性休克 首选肾上腺素，次选 GCs. (3) 低血容量性休克 补液、补电解质或输血后效果不 佳者，可合用超大剂量 GCs.,4. 血液病 急淋白血病抗肿瘤药 + GCs; 另可 用于粒细胞减少症、再障、血小板减少。 5. 局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮 癣；肌肉、韧带或关节劳损。,6. 替代疗法 用于急、慢性肾上腺皮质功能不全， 脑垂体前叶功能减退及肾上腺全切或次 全切除。 7. 恶性肿瘤 GCs 也是控制晚期和转移性乳腺癌 的重要药物。,【不良反应】 1. 长期大剂量应用引起的不良反应 (1) 类肾上腺皮质功能亢进综合征 向心性肥胖；女性男性化；水 钠潴留；血糖升高。 (2) 诱发或加重感染 可诱发感染或使体内潜在病灶扩散。,其他不良反 应还有：负氮 平衡、骨质疏 松、食欲增 加、低血钾、 高血糖倾向、 消化性溃疡。,长期服用GCs后的不良反应示意图,(3) 消化系统并发症 诱发或加重消化道溃疡、出血或穿 孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 (4) 心血管系统并发症 钠、水潴留、血脂 高血压和动 脉粥样硬化。 (5) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓。 (6) 其他：青光眼、中枢兴奋 (精神、神 经症状).,2. 停药反应 (1) 医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用 GCs, 减量过快或突 然停药可引起。 防治方法 停药缓慢减量, 不 可骤停。,(2) 反跳现象 病人可能对 GCs 产生依赖或 病情尚未完全控制， 突然停药或 减量过快而致原病复发或恶化。 处理 GCs 再行治疗，待症 状缓解后再缓慢减量、停药。,【禁忌症】 严重精神病和癫痫、活动性溃疡 病、新近胃肠手术、骨折、创伤愈合 期、角膜溃疡、严重高血压、糖尿病、 肾上腺皮质机能亢进、孕妇、抗菌药 物不能控制的细菌、病毒及真菌感染。,【用法和疗程】 1. 大剂量冲击疗法 适用于急性、危及生命的疾病抢 救；氢化可的松 iv 给药，首剂 200 300 mg, 日剂量可超过 1 g, 后逐渐减 量；疗程 35d.,2. 一般剂量长期疗法 用于慢性迁延不愈的疾病。如结缔 组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮 喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、 淋巴细胞性白血病。 常用泼尼松口服；获疗效后，逐渐 减量，达到最小维持量后，