药理学抗生素

第三十八章抗微生物药物概论,一、抗微生物药与化学治疗学,定义 ：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细 胞所致疾病的药物治疗。 包括： 抗微生物药(antimicrobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug),1. 化学治疗(chemotherapy, 化疗),病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,临床价值,CI,药物治疗效果,对机体的毒性,2、抗微生物药物(antimicrobial drugs)(1) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 抗菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs),(2)评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式：最低抑菌浓度 最低杀菌浓度,二、抗菌作用机制,1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性3影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢 抑制核酸合成 抑制蛋白质合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,谷氨酸 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 ,磺胺砜类对氨水杨酸,甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,三、耐药性(resistance),耐 药 性 细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低或无效。耐药机制 产生灭活酶 改变药物靶位结构 降低胞浆膜通透性 改变代谢途径,第三十九章-内酰胺类抗生素,包括1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素,第 一 节 抗菌机制及耐药性,与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽 合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。,一、抗菌机制,1. -内酰胺酶的水解机制 2. PBPs发生改变 3. 细菌细胞壁或外膜通透性改变 4. 细菌自溶酶减少,二、细菌耐药机制,第 二 节 青霉素类抗生素,抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体,天然青霉素,临床应用 链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症 等） 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）,不良反应常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）预防措施 询问病史（用药史、过敏史、家族史）； 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； 皮试； 不宜饥饿状态下用药； 用药后观察半小时； 准备抢救药物（肾上腺素、激素等）。,1. 口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶2. 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸,半合成青霉素,3. 广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,5. 抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点：窄谱（ G-菌）。,第三节 头孢菌素类抗生素,一、药物发展趋势,1. 抗菌谱广，杀菌力强 2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3. t 长，分布广，穿透力强 4. 无肾毒性，过敏反应少 5. 临床用途广泛,二、第三代头孢菌素类的特点,1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%),三、与青霉素类相比,第四节 非典型-内酰胺类抗生素,头孢西丁 (cefoxitin)拉氧头孢 (latamoxef)亚胺培南 (imipenem) + 西司他丁 泰宁氨曲南 (aztreonam)克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 奥格门汀，+ 替卡西林 泰门汀舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 优立新， + 头孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林,第四十章,大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类,第一节 大环内酯类抗生素 红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 罗红霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin),共同特点,抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药作用机制：与核蛋白体50 S亚基结合，抑制蛋白质 合成耐 药 性：同类不完全交叉耐药 与-内酰胺类无交叉耐药临床应用：呼吸道感染、软组织感染不良反应：毒性低,二、常用药物,1. 红霉素(erythromycin) 不耐酸、口服需用肠溶片 广泛分布于组织、体液中 难通过血脑屏障 主要经肝代谢，胆汁排泄,临床应用：呼吸道感染、软组织感染 幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎不良反应：局部刺激性 肝损害 伪膜性肠炎,麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin),临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染 替代-内酰胺类和红霉素,对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用明显增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长,新一代大环内酯类特点,第二节 林可霉素类抗生素,林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。不与红霉素合用。 临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染 需、厌氧菌引起的混合感染不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎,含：万古霉素(cancomycin) 去甲万古霉素(demethylcancomycin) 替考拉宁(teicoplanin)抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药作用机制：阻碍细胞壁合成临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的 金葡菌严重感染不良反应：毒性较大，严重为听力损害。,第三节 万古霉素类,The end!,第四十一章氨基苷类和多粘菌素类,第一节 氨基苷类抗生素 aminoglycosides,天然氨基苷类链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin) 卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin) 西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin) 小诺米星(micronomicin) 大观霉素(spectinomycin),人工半合成氨基苷类阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin),一、抗菌作用与体内过程,抗菌机制主要抗G-杆菌、绿脓杆菌、结核杆菌 为杀菌药 多环节阻碍细菌蛋白质合成通过离子吸附作用， 增加膜通透性,体内过程胃肠吸收极少或不吸收 蛋白结合率低，主要分布细胞外液 碱性环境中作用增强主要经肾小球原形排泄(90%)在内耳外淋巴液中浓度高，t1/2长,产生钝化酶改变细胞膜通透性细胞内转运功能异常作用靶位改变,二、耐药机制,三、不良反应,1. 过敏反应2. 耳毒性3. 肾毒性4. 神经肌肉阻断作用,常用氨基苷类药物,链霉素streptomycin,临床应用 鼠疫、兔热病 布氏杆菌病 感染性心内膜炎 抗结核,不良反应 多而严重 第八对脑神经损害 过敏性休克 神经肌肉阻滞 口周、面部、四肢麻木,临床应用可与羧苄西林合用 严重G- 杆菌感染 绿脓杆菌感染如心内膜炎 原因未明的G-细菌混合感染 口服用于肠道感染或术前准备,庆大霉素 gentamicin,不良反应 肾毒性 前庭功能损害,抗菌作用 G+(金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌） G-杆菌(肠道杆菌、绿脓杆菌,卡那霉素 kanamycin抗菌谱、临床用途类似链霉素,妥布霉素 kanamycin 抗菌谱、临床用途类似庆大霉素,阿米卡星(丁胺卡那霉素) amikacin 耐药菌株感染,第二节 多粘菌素 polymyxin,抗菌作用 多数G-杆菌尤绿脓杆菌 杀菌药, 膜通透性,作用机制 多粘菌素游离氨基 G-菌膜磷脂磷酸根,临床应用 其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染 肠道感染或术前准备,不良反应 肾毒性 神经系统毒性 神经肌肉阻滞 过敏反应,第四十二章 四环素类和氯霉素类,第一节 四环素类抗生素,半人工合成四环素类 多西环素 米诺环素 美他环素,天然四环素类 四环素 土霉素 金霉素 地美环素,天然四环素类,抗菌谱与抗菌作用 广谱 G+菌 G-菌 厌氧菌 支原体 衣原体 立克次氏体 螺旋体 放线菌 阿米巴 对绿脓杆菌、病毒、真菌无效 低浓抑菌 高浓杀菌,抗菌机制 与30 S 亚基A位结合，抑制蛋白质合成 增加细胞膜通透性,天然四环素类,体内过程 口服易吸收 可与多价阳离子形成络合，影响吸收,临床应用首选 立克次氏体 斑疹伤寒、羌虫病,天然四环素类,不良反应 胃肠反应 二重感染 对骨、牙生长的影响 其它,二重感染 广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等) 乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。 常见疾病 鹅口疮 白色念珠菌感染制霉菌素治疗 假膜性肠炎金葡菌或厌氧难辨梭菌所致万古霉素或甲硝唑治疗,半人工合成四环素类,多西环素 (deoxycycline, 强力霉素) 抗菌谱、作用机制同前抗菌作用强，对耐药金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染 常见胃肠反应,半人工合成四环素类,米诺环素(minocycline) 长效、高效美他环素(metacycline) 对耐四环素、土霉素的菌株仍有效,第二节 氯霉素类抗生素,氯霉素(chloramphenicol)抗 菌 谱 广谱 G+ 、G-、厌氧 菌、立克次氏体、支原体、衣原体作用机制 与50S亚基结合，抑制蛋白质合成,伤寒杆菌流感杆菌副流感杆菌百日咳杆菌,体内过程 脑脊液中浓度高 主要经葡萄糖醛酸结合反应代谢 经尿排泄，尿浓高,临床应用 伤寒、副伤寒 首选 斑疹伤寒、沙眼、结膜炎 敏感菌致严重感染,不良反应 抑制骨髓造血系统 a. 可逆性血细胞减少 b. 不可逆性再生障碍性贫血 灰婴综合症 其它 过敏反应、二重感染、胃肠反应,The end!,作业,1 氨基苷类抗生素的抗菌机制？2 氨基苷类抗生素的不良反应？3 名词解释 二重感染,第四十三章 人工合成抗菌药,第一节 喹诺酮类药物(quinolones),第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹诺酮类,一、药物发展史,第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin)依诺沙星 (enoxacin)洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin)诺氟沙星 (norfloxacin)托氟沙星 (tosufloxacin)芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin)格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin)那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),抗菌谱 广谱 G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等机 制 氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶， 阻碍DNA复制而抗菌,二、抗菌作用机制,三、耐药机制,高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低,口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大,四、体内过程,五、不良反应,少且轻微有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害,抗酸药可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,六、药物相互作用,诺氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌活性强 用于G-、耐药菌株感染氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 用于耐药菌株感染,七、常用药物特点,第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶,一、药物发展史 最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用,二、抗菌作用与机制 影响叶酸代谢,三、耐药性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位（PABA) 核酸合成,磺胺类,甲氧苄啶（TMP),磺胺类药物与甲氧苄啶合用,增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性,1.全身性感染短效磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用,四、常用药物及临床应用,2.肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,1. 肾损害 易在尿中沉积 防治措施： 服等量NaHCO3，以增加溶解 度 多饮水，加速排泄 2. 过敏反应 3. 血液系统反应 首先白细胞减少 4. 其它 有CNS反应,五、不良反应,第三节 硝基呋喃类药物,呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin） 治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾呋喃西林 外用治疗创伤和皮肤感染,第四十四章 抗真菌药,各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑两性霉素咪 唑 类三 唑 类,浅部真菌病头 癣体 癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺 炎心内膜炎,灰黄霉素(griseofulvin)作用机制 渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干 扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵 入，对各类癣菌有抑制作用给药途径 口服有效，外用无效不良反应 多、轻，与青霉素部分交叉过敏 为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用,一、抗生素类,两性霉素B (amphotericin B)药理作用 多烯类，对深部真菌有强大抑制作用 首选治疗深部真菌感染作用机制 选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合， 使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。 对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用 口服用于肠道真菌感染 注射用于全身真菌感染,不良反应 毒性较大 急性毒性反应 肾损害 血液系统毒性反应 心血管系统毒性反应,防治措施 先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素 补钾 定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 肝肾功能不良者慎用,新剂型 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B脂质分散体 两性霉素B脂质体,制霉菌素(nystatin)作用机制多烯类，作用及机制同两性霉素B对各类真菌均有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用,不良反应毒性较两性霉素B更大，不能注射。临床用途 口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病, 咪唑类(imdazole) 克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑 (miconazole) 酮康唑 (ketoconazole) 三唑类(triazole) 氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑(itraconazole),二、唑类抗真菌药,作用机制 抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜 麦角固醇合成，使通透性增加临床应用 浅部克霉唑、咪康唑、酮康唑 深部氟康唑 浅部、深部伊曲康唑,特比萘芬 (terbinafine)作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成癣菌杀菌作用 念珠菌抑菌临床应用主要用于浅部真菌病,三、其他类抗真菌药,氟胞嘧啶 (flucytosine)作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶干扰DNA合成。临床应用与两性霉素B 联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎,第四十五章 抗结核病药,二线药氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 环丝氨酸 卡那霉素,一线药异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇,抗结核病药包括：,抗菌机制抑制分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力有杀菌和抑菌作用易产生耐药性，强调联合用药,一、异烟肼(isoniazid, INH, 雷米封）,作用特点 高效、价廉 口服吸收好 分子量小，穿透力强 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代 谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用,临床应用 各种类型的结核病 单用早期、轻症结核病或预防给药 联用其他类型的结核病,不良反应 少、轻 长期应用有 外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致Vit