章 化学治疗药物

1,第11 章 化学治疗药物,2,(磺胺类，喹诺酮类),3,开创了化学治疗的新纪元使当时死亡率较高的细菌性传染病得 到了控制。提出了“代谢拮抗”学说开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径， 使人们认识到从体内代谢产物中寻找新 药的可能性。,磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑。,磺胺类抗菌剂,11.1 磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂,4,5,作用机制：,Wood-Fields“代谢拮抗” 学说,代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的基本结构具有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或渗入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。,设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从而影响细胞的正常生长。,6,二氢喋啶焦磷酸酯（DHPPP）,二氢叶酸,四氢叶酸,辅酶F,Glu,PABA,PABA,Glu,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,为细菌DNA合成中必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位,作用机制（甲氧苄啶）二氢叶酸还原酶抑制剂，细菌体内的叶酸代谢受到双重阻断抗菌作用增强。,7,代谢拮抗设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从而影响细胞的正常生长。,8,SMZ抗菌谱广，抗菌作用强。,磺胺甲噁唑 (磺胺甲基异噁唑，SMZ，新诺明）,9,磺胺甲噁唑的合成：,Hofmann降解反应,10,甲氧苄啶,具广谱抗菌作用，与磺胺类药物联用，抗菌作用增强数倍至数十倍。,作用机制（甲氧苄啶）二氢叶酸还原酶抑制剂。与磺胺类药物联用时，使细菌体内的叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强，并使磺胺类药物具有杀菌作用。,毒性低甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力比对人和动物强 60000100000倍，因此对人和动物影响小，毒性弱。,活性高活性较单独使用SMZ或甲氧苄啶强数倍至数十倍。临床上用于泌尿道和呼吸道感染、外伤及软组织感染、伤寒等。,例如：复方新诺明（SMZ：甲氧苄啶5：1),11,抗菌增效剂,抗菌增效剂与抗菌药物一起使用，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和的药物。,12, 11.2 喹诺酮类抗菌药,1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（又称吡酮酸类）,基本结构（特征）,概 述,抗菌药物：化学治疗药（磺胺类）抗生素化学治疗药（喹诺酮类，1962年问世）每一次新抗菌药物的出现都具有划时代的意义,按化学结构划分,13,14,吡哌酸,1974年日本上市。与第一代喹诺酮药物比，最大的不同在于引入了碱性的哌嗪基，从而使得整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加。,15,合成,三成分反应,2 脱HBr,16,诺氟沙星（氟哌酸）,第三代喹诺酮类药物。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。本品应用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。,环丙沙星（环丙氟哌酸）,抗菌谱与诺氟沙星类似，但对大肠杆菌、绿脓杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌等的活性明显优于前者。另外，环丙沙星显示对耐b内酰胺类病源菌亦有效，使得环丙沙星在临床上广泛使用。,17,合成,催化量,水解、脱羧,降解,环合,18,几乎所有位置都可以进行取代基置换；加上母核杂原子的变化，排列组合十几万种化合物被合成。,构效关系,3-位羰基和4-位羧基对活性必不可少。,1,3,6,8,End,19, 11.3 抗结核药物,结核病由结核杆菌引发的一类疾病，其中肺部结核最常见。结核杆菌为一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，具有高度亲水性，因此对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。,抗结核药物,按化学结构分：,合成抗结核药物,抗结核抗生素,20,合成抗结核药,对氨基水杨酸,主要用于耐药性、复发性结核的治疗，曾在临床上被广泛使用，但由于较严重的胃肠道反应，降低了其应用价值。,作用机制： 代谢拮抗（与磺胺类药物类似）与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌无法生长和繁殖。,21,异烟醛硫代缩氨脲,基于药物合成中间体发现先导化合物,22,抗结核抗生素,氨基糖苷类链霉素,由链霉胍、链霉糖和N甲基葡萄糖三部分组成，后二者合称为链霉双糖胺。,链霉胍,链霉糖,N甲基葡萄糖,副作用较大，对第八对脑神经有损害，致耳聋，易产生耐药性。,链霉素发明于1944年。它的抗结核杆菌的特效作用,开创了结核病治疗的新纪元。,庆大霉素,23,大环内酰胺类利福霉素及其半合成衍生物,R=,R1=,利福霉素B,利福霉素链丝菌发酵液分离出的物质，仅利福霉素B得到纯品。抗菌作用弱,特征：27个C组成的大环，环中含一萘核,24, 11.4 抗真菌药物,抗真菌药物：,抗真菌抗生素,合成抗真菌药,主要用于浅表真菌感染治疗,两性霉素B,治疗深部真菌感染，通常含有47个共轭双键组成的单元。,非多烯类,多烯类,氮唑类,非氮唑类,最大的一类抗真菌药物,25,发展于20世纪60年代后期，按化学结构可进一步细分为咪唑类和三氮唑类。,(氮)唑类,结构通式：,分子结构中至少含有一个唑环，可以是咪唑，也可以是三氮唑。唑环的1位N原子通过中心C原子与芳环相连接。芳环基Ar一般为一卤代或二卤代取代苯环。,克霉唑,咪康唑,益康唑,氟康唑,26,咪唑类代表性抗真菌药物益康唑,最早用于临床的合成抗真菌药物之一。,咪康唑,合成：,27,三氮唑类代表性抗真菌药物氟康唑,从咪唑结构通过生物电子等排改造而得。抗真菌谱广，对多种真菌病有治疗作用。可透过血脑屏障，适于治疗脑内感染疾病。,合成：,方案一,28,格氏反应,29,方案二,30,11.4 抗病毒药物,分类III 按药物的结构：（1）金刚烷胺类；（2）核苷类；（3）非核苷类；（4）其它。,31,核苷类抗病毒药,核苷碱基糖两部分构成。天然核苷五种碱基（AGCUT）中的一种与核糖或脱氧核糖形成的核苷。,32,齐多夫定（AZT）胸腺嘧啶类似物,糖基修饰,阿昔洛韦 （无环鸟苷）鸟嘌呤的类似物,第一个上市的非糖苷的核苷类抗病毒药，治疗疱疹病毒感染首选药物，广泛用于治疗乙肝。,鸟嘌呤核苷,糖基替换,33,利巴韦林 （三氮唑核苷，病毒唑）,碱基替换,34,金刚烷胺类（三环胺类）,应用较早的一类抗病毒药物。对A型流感病毒、痘病毒和疱疹病毒有抑制作用。,非核苷类抗病毒药,35,11.5 抗寄生虫药物,驱肠虫药抗血吸虫药抗疟原虫药（抗疟疾药）,抗寄生虫药物,36,驱肠虫药,阿苯达唑（肠虫清）苯并咪唑类,广谱驱肠虫药，对钩虫、蛔虫、蛲虫的虫卵和成虫均有良好的抑制作用。此类药物有胃肠道副作用，个别还有致畸和致胚胎毒性。,37,抗血吸虫药,吡喹酮,本品为一新型结构的抗血吸虫病药，具有广谱、低毒、疗效高、疗程短、剂量小、代谢快等特点，对三种血吸虫病均有效，尤其是对日本血吸虫病的疗效更佳。,38,抗疟药,抗疟药根据化学结构分为：,喹啉类,氨基嘧啶类,萜内酯类,39,从金鸡纳树皮中分离出来的一种生物碱。早在17世纪人们就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，1820年从金鸡纳树皮中提取得到奎宁。,喹啉类奎宁,Na+通道阻滞剂奎尼丁（抗心律失常药）,副作用：金鸡纳反应恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和势力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖也是其一个重要的症状。,无味奎宁儿童用药,优奎宁（前药）,40,萜内酯类青蒿素,1971年以来，中医研究院青蒿素研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方，结合实践经验，发现中药黄花蒿的乙醚提取物的中性部分具有显著的抗疟作用。在此基础上，于1972年从其中分离出活性物质青蒿素，并于1976年通过化学反应、光谱数据和X射线单晶衍射方法证明其分子结构。,优点：主要用于恶性疟、间日疟和脑型疟的治疗。高效、低毒、起效快，是目前临床应用起效最快的一种抗疟疾药。缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高等。,作用机理：与自由基的调节有关。内过氧化物均裂可产生自由基，用EPR可检测到。,倍半萜 内酯,41,结构改造：,二氢青蒿素抗疟作用比青