胸部放疗反应

,胸部放疗反应及处理,李 超,正常组织对分割照射的不同辐射反应,正常组织和肿瘤组织在分割照射中有不同的辐射反应，主要表现在细胞损伤的修复、循环周期细胞的再增殖、再分布及乏氧细胞的再氧合诸方面，可分为三种不同组织类型。,早反应组织,早发反应多发生于更新快的组织（即早反应组织，如粘膜、骨髓、精原细胞等），早期放射反应的发生时间取决于分化了的功能细胞的寿命，反应的严重程度反应了死亡的干细胞与存活的克隆源细胞再生率之间的平衡。 早反应组织的特点是细胞更新很快，照射以后损伤很快表现出来。这类组织损伤之后是以活跃增殖来维持组织中细胞数量的稳定并进而使组织损伤得到恢复。 /值约为10Gy,晚反应组织,晚发反应主要发生在更新慢的组织，如中枢神经系统、肾、肺、心脏等。 晚期反应组织的特点是这些组织中细胞群体的更新很慢，增殖层次的细胞在数周甚至一年或更长时间也不进行自我更新（如神经组织），损伤很晚才表现出来。细胞损伤的修复和部分细胞周期的再分布是晚发反应性正常组织的唯一重要保护效应。 /比值约为2-3Gy,有些组织同时存在早期和晚期效应的机制，例如，皮肤，除了早期的上皮反应还会发生严重的晚期损伤（如纤维化、萎缩、毛细血管扩张）。在同一器官可以顺序地发生不同类型的损伤，其发生的机制和靶细胞均不同。,几种早期和晚期反应组织的/值 反 应 组 织 /值(Gy) 早期反应组织 小肠粘膜 13.0 大肠粘膜 7.0 皮肤上皮 10.0 精 细 胞 13.0 骨 髓 9.0 晚期反应组织 脊 髓 1.6-5.0 肾 0.5-5.0 肺 2.5-4.5 肝 1.4-3.5 皮 肤 2.5-4.5,早反应、晚反应组织与分次剂量的关系,晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更敏感。加大分次剂量，晚反应组织损伤加重（与晚反应组织相比，早反应组织对分次剂量的改变不太敏感），当每分次剂量大于2Gy时，晚期并发症显著增加。因此在临床放疗中改变分次照射剂量时，应充分注意晚反应组织的耐受性。,早反应组织、晚反应组织与总治疗时间的关系,晚反应组织的更新很慢，放疗期间（数周内）一般不发生代偿性增殖。即晚反应组织对总治疗时间的变化不敏感，缩短总治疗时间会增加肿瘤的杀灭，一般不会加重晚反应组织的损伤。而早反应组织对总治疗时间的变化很敏感，一般来说，缩短总治疗时间，早反应损伤加重。在用LQ公式进行生物等效剂量换算时将肿瘤组织当作早反应组织对待，在不致引起严重急性反应的情况下，为保证肿瘤的控制，应尽量缩短总治疗时间。,一般说来，肿瘤放射治疗中，放射反应是允许的，也是难免的，如鼻咽癌放疗中的咽痛，放疗后的口干；但放射损伤是不允许的。尤其是一些重要脏器如脑、眼、肾、脊髓等，严重者可致残疾甚至危及生命。放射反应与放射损伤原则上的区别是前者“基本上”可修复或不严重影响功能，后者则多不能修复。因此放疗中应尽量减轻放射反应，避免放射损伤。,与放射并发症有关的参数,总剂量总疗程时间分次剂量大小（照射次数）射线能量照射容积受照器官或组织的重要性和耐受性并用手术/药物的协同作用个体反应性的差异 在提高控制率/生存率与降低并发症之间应权衡得失而取舍,LENT的毒性记分系统,1992年7月RTOG和EORTC在旧金山举行会议，对正常组织的晚期反应（late effects normal tissues, LENT）制定了统一标准的记分系统。LENT的毒性记分分为4级，包括无毒性反应的0级，共5级。毒性反应按轻、中、重、威胁生命及致死分为4级。某些较低级的反应，如“口腔干燥”，只分到3级，因为这一反应本身不会威胁生命，设计最高值就是3级。症状或体征的发生频度，包括偶然每月，间断每周，持续每天，顽固持久。疼痛的强度依使用止痛剂的强度而定。,对LENT还可以用主观（subjective）、客观(objective)、处理(management)、分析(analytic)进行记录，简称SOMA. 主观 描述症状的程度、频率，一般由患者主诉，例如疼痛。 客观 即体征，通过体检、影像学检查及实验室检查得到结果，对其程度进行评估，如水肿、体重减轻等。 处理 如果症状、体征是可逆的和能治疗的，明显影响的记分较低；如果症状、体征顽固持久，需外科手术处理，分级较高。 分析 用影像学及实验室检查可迅速计量，供进行分级记分用。,正常人体组织放射耐受量(Gy),正常组织耐受剂量分为最小的损伤剂量（TD5/5）和最大的损伤剂量（TD50/5）.TD5/5（TD50/5）是指在所有用标准治疗条件的肿瘤患者中，治疗后5年因放射治疗造成严重损伤的患者不超过5%（50%）时的照射剂量。,胸部的放射反应,皮 肤,可分为急性和慢性两类急性反应 一般定义为放疗后2个月内出现的皮肤反应。可分为三度,度 发生红斑，表现为充血，潮红，有烧灼和刺痒的感觉。逐渐变成暗红，表皮脱屑，称干性皮炎。度 充血、水肿、水疱形成，发生糜烂，有渗出，称湿性皮炎。湿性皮肤反应与大剂量和低能量射线照射有关，发生后绝大多数经过处理可在2个月内愈合，超过2个月仍不愈合的湿性皮肤反应有可能发展为皮肤坏死。度 放射性溃疡，表现为灰白色坏死组织覆盖，边界清楚，底部较光，呈火山口型凹陷或痂下溃疡，有剧痛。放射性溃疡属于损伤范畴。,慢性反应（晚期反应）,放疗2个月后的皮肤异常改变称之为晚期反应。引起皮肤晚期反应的剂量范围与早期皮肤反应的剂量相似，但在总剂量相同的情况下，单次剂量高如采用分割剂量2.53.0Gy的放疗较分割剂量为1.82.0Gy的常规放疗更容易导致晚期皮肤反应。,晚期效应,常见为皮肤和皮下组织的萎缩变薄、局部色素沉着以及纤维化。萎缩性改变与纤维化形成机制不同。萎缩是皮肤对照射的一种损伤性反应，表现为纤维细胞的减少和胶原的吸收.纤维化为皮肤对放疗的一种修复性反应，表现为存活的纤维细胞在机体受到损伤时释放的生长因子如TGF-的刺激下的一种增生性反应。 纤维化的形成是一个渐进、缓慢的过程，与剂量高低直接相关。湿性反应可加剧纤维化的形成。,毛细血管扩张发生于皮肤真皮层，表现为略高出皮面、浅红色、扩张的薄壁小血管。其形成更为缓慢，一般需要数年的时间。皮肤变薄、变脆，轻微损伤即可造成难以愈合的溃疡。有皮下组织纤维化的病人常可合并感染，发生放射性蜂窝组织炎，有高热、局部红肿热痛，用抗生素后多可抑制，但易复发。晚期放射性溃疡，由慢性放射性皮炎进一步发展或由早期放射性损伤糜烂未愈转归而成，溃疡可向深部组织发展，甚至累及骨组织，并发坏死性骨髓炎。 早期反应和晚期损伤之间是不平行的,影响皮肤反应的其他因素,合并糖尿病、甲状腺功能亢进症、高血压的患者对射线的耐受性差，更易发生皮肤的放射损伤。 化疗药物如MTX、5-Fu可增加皮肤的红斑反应。,放射治疗时的注意事项,保持皮肤干燥、清洁。避免理化刺激，照射野内的皮肤忌用胶布、酒精、碘酒等刺激性药物，禁用湿敷、热敷、化妆品及有刺激的药膏，避免烈日曝晒和严寒冷冻。避免搔抓或粗糙衣物的摩擦，避免外伤（数年后仍需注意）。,皮肤反应和损伤的处理原则,皮肤干性反应 无须特殊处理，对部分感觉到局部皮肤瘙痒或刺痛者，可选用薄荷淀粉、小儿痱子粉等外敷；湿性皮肤反应 可外用松花六一散或龙胆紫，也可涂氢地油以及各种烧伤用的软膏，并防止感染。目前已上市的基因工程药品(促上皮生长因子)对湿性皮肤反应的疗效较好。皮肤溃疡者 可选用任何湿性皮肤反应的药物，对合并感染者，应合理使用抗生素，超过2个月仍不愈合或出现坏死者，考虑手术治疗。,肺,肺是放射中度敏感器官，肺组织受到一定剂量的照射后，早期表现为肺间质充血水肿、肺泡内渗出增加。结果造成气体交换障碍。随后是炎性细胞浸润，肺泡上皮细胞脱落。晚期的肺放射性损伤则表现为肺毛细血管的阻塞以及纤维化，胶原沉积。,发 病 机 制,肺泡型上皮细胞受损：肺泡型上皮细胞合成和分泌表面活性物质，维持肺泡张力，照射后最早表现为型细胞的反应，细胞浆内Lamelar小体减少、畸形或型细胞脱落至肺泡内。导致肺泡张力变化，肺的顺应型降低，肺泡塌陷和不张。辐射启动体内水分子释放.OH自由基，过量的自由基导致肺组织脂质过氧化损伤，成纤维细胞增殖，肺泡-毛细血管膜的通透性增加。,细胞因子在放射性肺损伤的形成中发挥作用。 比较重要的细胞因子有：转化生长因子1（TGF-1），肿瘤坏死因子（TNF-）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、血小板源性生长因子（PDGF）、血浆源激活因子（PLA）等。这些因子可能由肺内的多种细胞分泌，在放射性肺损伤的不同阶段起着致炎、致纤维化、致血管通透性增加的作用。其中较受重视的因子有TGF-1因子。肺血管内皮细胞损伤：内皮细胞损伤导致肺血流灌注改变，血管通透性增加。,肺的耐受剂量,全肺单次照射耐受剂量为7Gy，TD5/5为8.2Gy，TD50/5为9.3Gy。全肺分次照射时，4周20次照射的TD5/5为26.5Gy，TD50/5为30.5Gy。年龄越小，晚期损伤越大，可能是由于年龄小，受照射后除肺纤维化外，还有对肺及胸廓发育的影响的综合作用。部分肺分割照射，常规分割2Gy/次成人，肺受照体积为1/3、2/3、3/3时的TD5/5为45Gy、30Gy、17.5Gy，TD50/5为65Gy、40Gy、24.5Gy。在3D照射中，V20（大于20Gy的肺体积与总体积的比例）与肺炎发生率和肺炎的严重程度有关。在设计肺的3D治疗计划时，应尽可能使V201L时心影成烧瓶状。心电图：较心影改变敏感，可检出心律失常、房室或束支传导阻滞及心肌缺血或损伤性心电图改变。心脏超声波及超声心动图检查：可探及心包积液和心脏功能异常。,放射性核素心血管造影和心肌灌注显像：无创性的诊断方法，可评价心肌供血和心脏功能情况。常见的异常改变为左室射血分数(LVEFs)降低，心室收缩及舒张期容量改变、心肌缺血等。心导管检查：评估冠状动脉血流量。血浆心钠肽（ANP）的监测：慢性心衰患者血浆ANP浓度与血液动力学之间存在显著关系。检测血浆ANP浓度有助于轻度心衰的诊断。血浆ANP浓度是放疗后亚临床心脏损伤的重要参数。,心脏的耐受剂量及体积因素,心脏受照体积越大，RIHD发生率越高；心脏受照射体积越小，RIHD发生率越低。心脏对放射线的耐受剂量： 心脏体积1/3受照射：60Gy； 体积2/3受照射：45Gy； 全心照射：40Gy。 （按常规分次照射后TD5/5计）,RIHD的影响因素,分次剂量：随分次剂量的增加，心包炎发生危险性增高。分次剂量由2.5Gy提至3.5Gy时，心包炎的发生率由0升至9.5%。治疗计划和照射技术。放疗与其他因素的相互作用：化疗药物（蒽环类如阿霉素、柔红霉素等）。放射治疗化疗的相互作用是相加 其他因素：年龄、肿瘤生长部位、病理分型、个体差异。,治 疗,临床上尚无有效的办法 ；支持治疗（卧床休息、吸氧、高蛋白高维生素饮食等）；药物对症处理（心律失常、心绞痛等）；大剂量皮质激素（渗出性心包炎）；手术治疗（瓣膜和冠状动脉损伤）：心瓣膜移植术和冠状动脉搭桥术是治疗某些心脏晚期并发症的有效手段。,预 防,精确定位：尽可能准确地画出肿瘤的体积、位置、范围。采用多野照射技术，尽可能地避免在心脏上出现高剂量热点。尽量减少心脏受照体积：可采用铅挡块。设置隆突下挡块可遮挡冠状动脉的近端部分，预防放射所致冠脉近端狭窄。尽量不超过心脏的耐受剂量，采用合理的分次治疗方案。,剂量分布要均匀。放疗与阿霉素等化疗药物同时或序贯使用时，适当下调剂量；接受胸部放疗后定期进行各项心脏检查，随访，早期发现心脏损伤。,食 管,变化主要为水肿和纤维化，粘膜下层和肌层增厚放射性食管炎在放疗后218个月 ，剂量4560Gy/68WX线表现 * 运动异常 原发性蠕动不全、中断,出现第三收缩波,贲门痉挛 * 限于放射区内，相对稳定，周围粘连时有角刺 * 梗阻 * 溃疡穿孔食管瘘,全身性放射反应,消化道反应 表现为食欲不振、恶心、呕吐 直接对胃肠道反应 对辐射的全身反应 对肿瘤破坏的毒性代谢产物反应,造血系统抑制 照射范围小于造血骨髓的3，对全身的血象没有太大的影响。若照射区包含相当部分骨髓，分次照射的累积剂量达到2040Gy以上，外周血象可迅速下降，受照区骨髓组织明显损伤。损伤程度轻恢复较快，因为造血干细胞（HSC）具有迁移能力，未照射区内的骨髓HSC迁移至受照区而开始造血重建。,白细胞和血小板寿命短，外周血中下降很快。红细胞寿命相对较长，贫血出现较慢，其原因并非红细胞对放射抗拒。白细胞低于3.0109/L,血小板低于80109/L要考虑暂停放疗。放疗中要注意病人的营养，对已有下降者可用中西医治疗。当前在放化疗所致白细胞减少、血小板减少的造血抑制已普遍采用多种造血生长因子（HGF）。它们不仅能刺激正常机体的造血活动，同时能加速受照后机体造血功能重建。,皮肤过敏反应 皮肤搔痒、荨蔴疹等 对肿瘤破坏的毒性代谢产物反应 所致,免疫功能抑制 低剂量照射刺激免疫功能 高剂量照射抑制免疫功能 免疫功能抑制与辐射剂量呈负相关,低水平辐射可能部分通过促进细胞因子来提高免疫细胞的反应