热疗在肿瘤综合治疗中的应用

中医肿瘤科,热疗在肿瘤综合治疗中的应用,恶性肿瘤的发病情况,癌症的发病率近年来逐年增加近10年来全世界每年新患癌症病人有1030万人，每年死于癌症者约600700万人。我国每年新患癌症者约160万人，死于癌症者约130万人。,肿瘤治疗主要手段,恶性肿瘤,主要治疗手段（传统）,手术,放疗,化疗,靶向治疗,生物治疗,辅助治疗手段,热疗,中医药治疗,热疗简史,“肿瘤热疗”并非现代人所发明, 溯根求源, 我国古代就有用“热”来治疗疾病的传统。公元前400 年西方医学之父Hippocr ates 对肿瘤热疗就有过记述。不过, 这种原始的对疾病的治疗技术直到近代才引起医学界的重视。19世纪末，德国医生Busch 和Bruns先后报道了感染丹毒高烧后肿瘤消退的案例。1918年Coley和他的女儿先后报道了使用Coley毒素诱发的人工高热具有治疗恶性肿瘤的作用。20世纪末，随着物理学、工程技术学和生物学等多学科的介入和联合攻关，推动了高温设备的不断更新换代。世界各国学者对分子热生物学、细胞热生物学、血管热生物学、热剂量测定法、加热技术、测温技术和临床应用等进行了大量的基础实验和临床研究, 使高温治癌进入一个现代飞速发展时期， 成为肿瘤治疗充满希望的重要手段之一。,热疗的概念,热疗（Hyperthermia）一词源于希腊语，原意是指“高热”或“过热”。热疗是物理治疗的一类，以各种热源为介体，将热传递到机体，以达到治疗目的的疗法。既可利用介质通过传导、对流、辐射等传递方式将热源的热量传给机体，又可利用电磁原理，使机体吸收电磁场的能量，使之变成热能。一些光疗（如红外线治疗）的生理作用也是热作用。肿瘤热疗是泛指用加热来治疗肿瘤的一类治疗方法。基本原理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到既能使肿瘤细胞凋亡、又不损伤正常组织的治疗目的。,热疗的热度概念,气化热疗（200）固化热疗（50-100 ）常规高温热疗（42-45 ）亚高温热疗（39.5-41.5 ）,热疗,一、热疗的生物学机制,二、热疗的适应症与禁忌症,三、热疗的副反应与注意事项,四、热疗的方法,五、热疗的应用与展望,一、热疗的生物学机制,肿瘤内的血管、血流与正常组织显著不同。血管丰富, 但扭曲扩张、杂乱,血流阻力大, 容易形成血栓、闭塞。肿瘤的毛细血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基膜的外膜构成, 较脆弱, 在高热、压力增高时容易破裂。血管内皮间隙大, 部分由肿瘤细胞衬覆, 细胞增生突向管腔引起阻塞。由于以上特点, 肿瘤组织的血流量只有邻近正常组织血流量的1 %15 %，肿瘤越大, 血流量越低。在高热作用下, 肿瘤周围的正常组织血管扩张, 血流加快, 有良好的血液循环, 散热快, 温度升高慢; 肿瘤内血流缓慢, 阻力大, 散热困难, 热量容易积聚, 温度升高快, 成为一个巨大的储热库, 两者温差可达510, 肿瘤中心温度一般比肿瘤周边高11. 5以上。肿瘤细胞对热耐受性低, 一般癌细胞在42、2 h 以上可以杀灭, 而正常细胞可以长时间耐受4243高热,一、热疗的生物学机制,a.改变细胞膜的通透性，直接导致细胞骨架损伤b.抑制DNA和RNA聚合，损伤与DNA 结合的染色体蛋白及抑制蛋白质合成c.加重低氧和酸性环境，激活溶酶体活性。,a.热疗时肿瘤组织的血流下降，供氧不足b.热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子及其产物的表达c.热疗时超氧化物及自由基的形成可能是热疗致肿瘤细胞死亡的另一重要原因,1.热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用,2.热疗对肿瘤细胞的间接杀伤作用,热疗与化疗联合应用生物学机制,加温改变化学药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量增多；使细胞膜通透性增高,从而使肿瘤细胞对化疗药物的吸收增加，使某些化疗药物如铂类，蒽环类等的细胞毒性增强,加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用,使某些蛋白质变性,加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药,加温使肿瘤细胞细胞周期改变，从而和有些细胞周期特异性或非特异性药物起协同增强作用,加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表达及增强，如Bax、p53等，诱导白介素（interleukin, IL）、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor, TNF）及其他细胞因子的作用,1,2,3,4,高温化疗的次数与间隔时间 决定加温次数和间隔时间的重要因素是热耐受现象。在短时间内增加加温次数不会获得更好的疗效。目前主张肿瘤加温治疗每周1次2 次。,高温与药物的时序性 选择高温与抗癌剂并用的最好时机与药代动力学和药物对温度的敏感性密切相关, 最佳时机也就是高温合并药物能发挥最大效应的时间, 也就是微循环充分灌注和药物血浓度最高时的两者结合。药物与加热关系分类 细胞毒性随温度升高呈线性增长关系，DDP,MMC 药物在热作用下细胞毒性无线性增加, 但显示出阈温度效应，ADM,BLM温度在3745时细胞毒性无变化，MTX,VCR 不是化疗药物, 它们在37时无细胞毒性或仅有弱的抗肿瘤作用, 超过41. 5出现细胞毒性,利多卡因等，两性霉素B等。,热疗与放疗联合应用生物学机制,热疗和放疗对细胞分裂周期各时相细胞的敏感性不同，射线对M期最敏感，对S 期最不敏感，而热疗对S期最敏感。,热疗能更容易杀死那些对放射线不敏感的乏氧肿瘤细胞。,放射线可致肿瘤细胞DNA损伤，而热疗既能阻碍DNA 的合成又可抑制肿瘤细胞损伤后DNA双链的修复。,放疗杀伤氧合好的肿瘤细胞，而热疗杀伤酸性环境下的乏氧细胞。放疗可减少肿瘤细胞的热耐受性，提高热疗效果。,1,2,3,4,热疗,一、热疗的生物学机制,二、热疗的适应症与禁忌症,三、热疗的副反应与注意事项,四、热疗的方法,五、热疗的应用与展望,二、热疗的适应症,1.表浅肿瘤：乳腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤、颈骨上淋巴结转移癌、头颈部淋巴结转移癌；2.深部肿瘤：与放化疗联合治疗中晚期肺癌及肺转移癌、肝癌及肝转移癌、骨癌及骨转移癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、肠癌、盆腔转移癌、腹腔转移癌；3.腔内肿瘤：宫颈癌、直肠癌、食道癌、前列腺癌；4.晚期肿瘤顽固性疼痛的止痛治疗；5.治疗癌性胸水、腹水；6.预防肿瘤术后复发、转移；7.妇科、外科、皮肤科等良性疾病，如：乳腺炎、盆腔炎、附件炎、软组织急、慢性炎症、关节炎、前列腺炎等,二、热疗的禁忌症,1 .严重心肺功能不全及带心脏起博器者。 2 .恶液质。 3 .高热。 4 .有出血倾向。 5 .加热部位有结核灶。 6 .体内金属异物。7 .孕妇、经期妇女禁下腹部热疗。 8 .颅内肿瘤、白血病不适用热疗。9.眼球、睾丸等部位,热疗,一、热疗的生物学机制,二、热疗的适应症与禁忌症,三、热疗的副反应与注意事项,四、热疗的方法,五、热疗的应用与展望,三、热疗的副作用与注意事项,1、治疗前尽量少喝水，尽可能的排尽尿液，对于残留在尿道口的尿液应用纸巾擦干，以免造成治疗过程中的不适感。 2、病人需穿纯棉衣物或者充分暴露治疗部位，除去身上携带的一切金属及具有磁性的物体，如：手表，皮带，手机，戒指，项链。以免发生烫伤。 3、治疗过程中，尽量保持身体位置不变，以免影响治疗效果 4、治疗过程中，治疗部位有热感是正常的，以治疗者感觉热感最舒服为佳，热感强疗效相对好，但是及容易烫伤，因此要温度适宜不能强忍。 5、治疗过程中如出汗是正常现象，应暂停治疗，擦干身体汗液更换被褥后继续治疗。 6、个别患者会有1或者浅2烫伤；肥胖的病人（皮下脂肪厚度1.5cm）可能发生皮下硬硬结。不需特别处理，一至两周后会自行愈合。 7、治疗过程中由于患者带电，故患者禁摸电极，仪器，其他人也不可直接接触患者暴露皮肤，触摸处可能会发生烫伤。,热疗,一、热疗的生物学机制,二、热疗的适应症与禁忌症,三、热疗的副反应与注意事项,四、热疗的方法,五、热疗的应用与展望,四、热疗的方法,热疗,局部热疗,体外热疗,腔内热疗,微波加热,射频感应,射频容性,超声波加热,组织间热疗,热灌注技术,全身热疗,细菌、毒素或某些化合物行肌肉或静脉注射,体外循环加温血液,石蜡、温水、热空气等的浸浴法,体表加热（微波、热辐射、红外辐射舱等）,肿瘤热疗几个相关问题,低pH 环境有明显增强高热杀灭癌细胞的作用实验证明, 温度时间相同, pH 值下降, 则癌细胞接种成功率明显下降, 说明低pH 环境有明显增强高热杀灭癌细胞的作用，41-43 作用明显。因为高热后, 肿瘤血流减少, 交换不足, 在缺氧情况下, 无氧糖酵解增加, 细胞内乳酸增多, 导致酸性环境增强。,热耐受现象第一次加温后引起细胞对后继加温的抗拒现象, 称为热耐受。热耐受是加温治疗中普遍存在的生物现象, 但不是细胞固有的特性, 不遗传, 是一种暂时现象,临床热疗中应该设法避开或减弱肿瘤的热耐受期。热耐受一般在加热后7 h10 h 出现, 24 h 达到高峰, 36 h 72 h 消退,120 h 144 h 后消失, 因此, 一般认为,每次热疗间隔时间以3 天7 天为宜。不适当的加热, 如先持续低温后持续高温, 或先加温后放疗会产生热耐受;先高温后低温可以加强对癌细胞的杀伤效应; 先放疗后热疗可以抑制放射所致癌细胞亚致死损伤和潜在致死损伤的修复。低pH 环境能显著减弱热耐受。,热疗疗效的评定标准联合热疗的患者, 往往是不能手术、单独放疗或化疗较难控制的复发、转移患者, 尽管联合热疗有效, 但按照WHO 评定疗效标准,相当一部分有效的病变, 尤其是大块性病变, 往往被判为无效, 因此建议最好推迟到治疗结束3 个月6 个月再评定,因为坏死、液化的瘤体有一个吸收、消退的过程。,肿瘤热疗需联合放化疗 尽管单独热疗可以取得一定疗效, 但效率低, 临床上仍主张与放疗、化疗联合, 可以提高局部控制率和起增效减毒作用。热疗联合放疗或热疗联合化疗或热放化疗同步进行, 只要严格按规程进行操作, 无论是深部热疗或表浅热疗, 不但不会增加放疗的并发症和化疗毒副作用, 而且在一定程度上降低了并发症和毒副作用。,热疗与放射性肺炎,肺癌患者适形放疗后出现双肺放射性肺炎,临床质控至关重要 温度是肿瘤热疗的核心, 没有温度就没有肿瘤热疗，所以必须进行多点实时测温！对热承受的适应程度有明显的个体差异, 需要个别对待, 适当调整, 耐受性差、温度偏低者, 适当延长加热时间; 耐受性高, 温度较高者适当缩短加热时间。一般情况下: 表浅肿瘤、腔道肿瘤为4243/ 30 min 40 min为宜; 深部肿瘤为4041. 5/ 60 min 1 8 0 min , 4 2 4 3 / 40 min 60 min, 4345/ 15 min30 min 为宜。热疗最好在放疗后40 min 内开始,尽量不要超过1 h。,热疗中心,NRL-002型热疗机,NRL-001型热疗机,HRL-001型颈部热疗机,GRL-001型肢体热疗机,WE2102-A型微波热疗机,几种局部热疗机,全身热疗机,热疗,一、热疗的生物学机制,二、热疗的适应症与禁忌症,三、热疗的副反应与注意事项,四、热疗的方法,五、热疗的应用与展望,五、热疗的临床应用,鼻咽癌腔内热疗腹部肿瘤的热灌注治疗宫颈癌的腔内热疗,五、热疗的临床应用,鼻咽癌腔内热疗腹部肿瘤的热灌注治疗宫颈癌的腔内热疗,3.1 DF 方案联合顺铂腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌的临床研究,胃癌对化学药物相对敏感，但原发耐药多，易继发耐药多药（3种以上）联合，大剂量用药未能提高疗效新药提高了有效率，但生存期未显延长至今没有规范标准方案，化疗研究起步早，进展慢，争议多，滞后状态耐受化疗差，不良反应重,对于晚期胃癌，会出现腹、盆腔转移，甚至出现癌性腹水。 腹腔热灌注化疗是利用热疗、局部化疗和大容积腹腔灌洗相结合的作用。而且腹腔灌注使腹腔内药物浓度比全身给药高出2.5-8倍,尤以门静脉内最高,对由门静脉转移入肝脏的癌栓和癌细胞能起到更强的杀灭作用。,3.2原发性肝癌TACE联合局部热疗,63例原发性肝癌患者随机分成两组，治疗组31例，接受热疗加介入栓塞治疗；对照组32例， 单纯介入栓塞治疗。我们应用内生场热疗仪对患者肝区进行加热 ，温度达40.5C，加热时间100120分钟。在直肠放置测温探头测温 。两组病例毒副反应比较没有显著性差异。 而治疗组有效率为70.97%，明显高于对照组46.87% (P0.05)。,3.3 局部热疗与胸腹腔热灌注化疗 （HIPEC）, 采用L-OHP加 5-Fu/CF静脉化疗联合顺铂HIPEC治疗晚期大肠癌28例 。将含顺铂的生理盐水加热至48C左右快速注入腹腔。 测温探头经腹腔置管置于腹腔内测温。采用内生场热疗仪同时予以腹腔加热,目标温度41 -43C, 加热60-90分钟,每周两次,Picture 1. A patient was receiving thermotherapy with Double-RF.,Picture 2. The transducer was inserted into the abdominal cavity to measure the temperature .,结果： 全组病例有效率为53.6%, 腹水缓解率为44.4%,明显优于单独化疗。毒性反应主要表现为 -度的胃肠道反应，轻度骨髓抑制，还有12例出现可耐受性腹部热痛,灌注结束后可自行缓解。 未发现肝肾功能异常等。毒性反应能为患者所受。,Picture 3. The CT images of a case of colon cancer with liver metastasis,The CT image after the treatment of HIPEC makes a contrast to that before the therapy.,对于胸膜腔恶性肿瘤, 胸腔热灌注化疗是一种很有效的办法。, 将55例癌性胸水患者尽量排尽胸水。对照组30例将DDP80-100mg/次胸腔注入，每7-10天重复1次，共2-3次。 治疗组25例，注药后选用内生场热疗仪(射频电容性)将胸腔内温度加热至4143C，6090分钟，测温以食道温度为准 结果：治疗组和对照组有效率分别为88.0%和60.0% (P0.05)。,五、热疗的临床应用,鼻咽癌腔内热疗腹部肿瘤的热灌注治疗宫颈癌的腔内热疗,4.热疗与宫颈癌,荷兰深部热疗组于1990-1996 年进行了一项前瞻性多中心随机性研究， 旨在探讨热疗配合放疗能否提高晚期盆腔肿瘤的局部控制率。入组宫颈癌114 例（FIGOba），随机分为单放组和热放组。放疗平均总剂量68 Gy， 采用BSD-2000 热疗，1 周1 次连续5 周，瘤内温度42 ，每次热疗持续6090 min 于放射治疗后14 h 热疗，这次多中心期临床实验显示： 单放组与热放组3 年局控率分别为（41