细胞增殖凋亡与疾病

细胞增殖和凋亡异常与疾病,目录,第一节,细胞增殖异常与疾病,第二节,细胞凋亡异常与疾病,细胞增殖异常与疾病,细胞周期的概述,细胞周期的调控,细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病防治,细胞增殖,细胞增殖（cell proliferation)是指细胞分裂及再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，将遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量的增多细胞增殖是通过细胞周期实现的。,细胞周期（cell cycle）或称细胞增殖周期是指细胞从上次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间或过程,细胞周期的概述,1,四个阶段：G1期（DNA合成前期） S期 （DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M期 （有丝分裂期）,周期性细胞：连续分裂细胞。按G1SG2M四个阶段循环，连续运转。周期性细胞始终处于增殖和死亡的动态平衡，不断增殖补充衰老脱落、死亡细胞（稳态更新）。表皮、骨髓细胞。G0期细胞：休眠细胞。暂时脱离细胞周期，不进行增殖，仅在需要替换损伤或死亡细胞时接受适当刺激才能重新进入细胞周期（条件性更新）。肝、肾细胞。终端分化细胞：不分裂细胞。不可逆地脱离细胞周期、丧失增殖能力而完全停止分裂，但仍具有生理功能。如神经细胞、心肌细胞。,机体中并非所有的细胞都处于增殖状态，根据细胞的增殖特性可将其分为以下三种。,细胞周期特点：单向性、阶段性、检查点、细胞微环境,细胞周期自身的调控,细胞周期的调控,2,细胞周期自身调控主要靠细胞周期驱动力量（周期素和周期素依赖激酶）、抑制力量和检查点等协同作用实现,细胞周期驱动力量： 周期素（cyclin）：一类与细胞周期功能状态密切相关的蛋白质家族，其表达水平随着细胞周期发生涨落，可通过与特定蛋白激酶结合并激活其活性，从而在细胞周期的不同阶段发挥调控作用。 周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)：是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。,细胞周期可以分为四个阶段：G0/G1、S、G2及M。G1和G2期是细胞生长期；S期是细胞将细胞核内的染色体复制的时期；M期是细胞进行有丝分裂或减数分裂的时期。 在各个时期各有不同的周期素所调控着，不同的周期素在细胞周期的不同阶段发生作用。细胞周期的主要周期素有：cyclin A, cyclin B, cyclin D及cyclin E。在G1期S期调控蛋白为细胞周期蛋白D1(cyclin D1)以及细胞周期蛋白E(cyclin E)，s期G2期调控蛋白为细胞周期蛋白A(cyclin A)，G2期M期调控蛋白为细胞周期蛋白B(cyclin B)。 每一个周期素都有一个共同位叫cyclin box。cyclin box的功能是激活周期素依赖性激酶（CDK） 在哺乳动物中至少存在9种CDK，即CDK19，CDK家族蛋白含有一段类似的CDK结构域，其中含有一段保守序列，即PSTAIRE区域，该序列可与cyclin box结合。,抑制力量：CDK抑制因子（CKI) :CKI是特异抑制CDK的蛋白，包括Ink4和Kip家族。Ink4家族可特异与CDK4/6结合并抑制其活性；Kip家族可广谱抑制CDK活性 。细胞周期检查点：在生物进化过程中，细胞为了保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量而发展出的一套可对细胞周期发生的重要事件及出现的故障加以检测的检查机制，是一类负反馈调节机制。,CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，不同的cyclinCDK复合物，通过CDK活性，调节不同底物磷酸化，而实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。 CDK的活性依赖于其正调节亚基cyclin的顺序性表达和其负调节亚基CDI（CDK抑制因子）的浓度。同时，CDK的活性还受到磷酸化和去磷酸，以及癌基因和抑癌基因的调节。,细胞外信号对细胞周期的调控,2,细胞外信号分为增殖信号和抑制信号增值信号：生长因子、丝裂原、分化诱导剂等 EGF与细胞膜EGF受体结合，启动胞内的信号转导，促进cyclinD合成、抑制CKI合成，促使G0期进入G1期。抑制信号：转化生长因子（TGF-） TGF-与细胞膜TGF-受体结合，启动胞内信号通路调控cyclin和CDK等表达，在G1期表现为抑制CDK4表达，诱导CKI产生，而使G1期细胞阻滞,细胞增殖过度,细胞周期调控异常与疾病,3,细胞增殖过度可导致疾病，如肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、原发性血小板增多症、家族性红细胞增多症等。,以肿瘤为例阐述细胞周期调控异常与癌细胞恶性增殖的关系,细胞增殖缺陷,细胞增殖缺陷可导致如糖尿病肾病、再生障碍性贫血和神经退行性疾病等。 以糖尿病肾病为例： 糖尿病肾病早期主要表现为肾小球肥大、GFR增高。在糖尿病实验模型中，同增殖性疾病相反，无G1/S期Cyclin及CDK2、CDK4的改变，肾小球p27表达增高，而pRb处于磷酸化状态。用p27反义寡核苷酸可以促进高糖环境中系膜细胞的增殖减少细胞肥大 目前认为糖尿病早期的肾小球肥大也是由TGF-1所介导的。高血糖或糖基化产物促进体内TGF-1及受体表达，TGF-1又作用于细胞周期调控蛋白，使pRb维持于低磷状态，抑制细胞增殖。,以癌为例阐述调控细胞周期与疾病防治合理利用增殖相关信号 抑制促增信号和提高抑增殖信号可防治癌症抑制cyclin或（和）CDK的表达和活性 抑制癌症发生发展中增高的细胞周期驱动力量cyclin和CDK 可防治癌症提高CKI的表达和活性 增加癌症发生发展中低表达CKI的量和提高其活性可以防治癌症修复或利用缺陷的细胞周期检查点,调控细胞周期与疾病的防治,4,细胞凋亡异常与疾病,细胞凋亡的概述,细胞凋亡的调控,细胞凋亡调控异常与疾病,调控细胞凋亡与疾病的防治,一、细胞凋亡（apoptosis),概念：指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，为程序性细胞死亡（PCD）的形式之一。凋亡小体：细胞凋亡时，胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，形成泡状小体，称为凋亡小体. -是细胞凋亡的特征性形态学改变 细胞坏死：细胞坏死是极端的物理、化学因素或严重的病理性刺激引起的细胞损伤和死亡,是非正常死亡。,细胞凋亡与细胞坏死的差异,二、细胞凋亡的调控-凋亡相关信号及其转导通路、基因和酶的调控,（一）细胞凋亡调控相关的信号 1.生理性凋亡相关信号:激素和细胞因子 2.病理性凋亡相关信号：物理、化学和生物因素（二）细胞凋亡调控相关的信号转导通路 1.死亡受体介导的凋亡通路 2.线粒体介导的凋亡通路 3.内质网应激启动的凋亡通路,经典凋亡信号通路,（三）细胞凋亡调控相关的基因 1.Bcl-2家族：凋亡成员（如Bcl-2和Bcl-XL） 促凋亡成员（如Bax和Bak) 2.p53：包括野生型（wtp53)和突变型(mutp53) 3.其他：癌基因C-myc编码的蛋白具有双重调节作用 激活介导细胞增殖基因诱导增殖（有生长因子） 激活介导细胞凋亡基因诱导凋亡（无生长因子）,（四）细胞凋亡调控相关的酶 1.半胱天冬酶（Caspase)：凋亡蛋白酶，是细胞凋亡 执行者 -活性中心富含半胱氨酸 2.内源性核酸内切酶：正常情况下以无活性的酶原形 式存在胞核内，不出现DNA 断裂 “梯”状条带 3.其他：组织型转谷氨酰胺酶-凋亡小体的形成 胞质Ca2+增多活化需钙蛋白酶-酶的活化 和膜的再塑等凋亡过程,细胞凋亡是正常的生理过程，但凋亡过多或过少都可引起疾病发生。,细胞凋亡的生理意义,1,适度的细胞凋亡具有重要作用：确保正常生长发育：清除多余的，失去功能价值的细胞维持内环境稳定：清除异常的、突变的、衰老的细胞发挥积极的防御功能：消灭为病毒所感染的细胞，阻止病毒的复制,三、细胞凋亡调控异常与疾病,细胞凋亡不足，细胞群体稳态被破坏，导致病变细胞异常增多，病变组织器官体积增大，功能异常。,细胞凋亡过度，细胞死大于生，细胞群体的稳态被破坏，导致细胞异常减少，组织器官体积变小，功能异常。,细胞凋亡不足与疾病,细胞凋亡过度与疾病,肿瘤、自身免疫病和病毒感染性疾病等,免疫缺陷疾病、心血管疾病和神经元退行性疾病等,（一）细胞凋亡不足导致疾病的机制,1.调控凋亡相关信号的异常：包括促凋亡(如TNF和Fas)和抑凋亡信号(如EGF)的异常。2.诱导凋亡相关信号转导通路的障碍：包括死亡受体和线粒体介导的相关信号转导通路异常，最常见的是Fas信号转导通路的异常。3.实施凋亡相关基因表达的异常：包括抑凋亡基因和促凋亡基因的异常，其中Bcl-2和p53备受关注。4.执行凋亡相关酶活性的异常：包括caspase和核酸内切酶等活性异常。,（二）细胞凋亡过度导致疾病的机制,1.过表达的糖蛋白触发HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡2.上调的Fas基因表达介导HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡3.分泌增多的细胞因子直接启动或(和)间接触发HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡4.产生增多的Tat蛋白促HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡5.激活的T细胞促HIV感染CD4+淋巴细胞反常凋亡,6.受感染CD4+淋巴细胞融合形成的合胞体促进CD4+淋巴细胞凋亡及解体7.受感染的CD4+淋巴细胞诱导未受感染CD4+淋巴细胞凋亡,四、调控细胞凋亡与疾病的防治,1.合理利用细胞凋亡的相关信号：尝试调控促凋亡信号或抑凋亡信号以防治凋亡不足或过