精分症急性期管理与药物选择

精神分裂症急性期药物选择翁深宏 教授/副主任武汉大学人民医院东院精神科2015年3月5日,讨论内容,精神分裂症急性期症状的精神药理学氨磺必利的临床特性氨磺必利急性期用法要点,精神分裂症急性期激越和敌对症状常与阳性症状相伴,3,San L,Arranz B,Escobar R. Pharmacologicalmanagementofacutelyagitatedschizophrenicpatients. Curr Pharm Des.2005;11(19):2471-7,临床表现,异常兴奋,敌意,攻击冲动,攻击行为,暴力或破坏性行为,恐吓性言行,污言秽语,言语异常和过多,严重的幻觉妄想,急性期的治疗目标：防止伤害、控制紊乱行为、缓解精神病性症状（兴奋、激越、阴性症状和情感症状），了解患者此次发作的诱因，尽快使患者恢复正常的社会功能，制定长期的维持治疗计划,APA指南对急性期的治疗目标,急性期抗精神病药物选择两难境地,才下眉头,却上心头,如何做到鱼和熊掌兼顾？,Back To Ground精神药理学研究进展回顾,短期：快速缓解阳性症状，减少伤害长期：提高依从性，恢复社会功能,精神分裂症不同症状维度受特定脑区调节,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p224,阳性症状与中脑边缘环路的功能失调有关,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p225,精神分裂症阳性症状中脑边缘多巴胺假说,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p236,谷氨酸NMDA受体功能低下假说与阳性症状,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p250,中脑边缘多巴胺通路的NMDA受体调节：紧张性抑制,皮质脑干投射的NMDA受体功能低下：中脑边缘多巴胺通路活动过度,中脑边缘多巴胺活动过度减少丘脑过滤和抑制作用：增加皮质活动，引起阳性症状,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p255,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p236,皮质纹状体和皮质伏隔核投射的NMDA受体功能低下：感觉超负荷,小结：控制阳性症状的途径,启示一：首选非镇静性抗精神病药物以改善患者长期预后,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社,启示二：急性期合并增强GABA神经元功能的药物，以快速控制急性期症状,增强GABA神经元功能的药物丙戊酸盐(丙戊酸钠、丙戊酸镁等）；苯二氮卓类药物,于欣,司天梅. 精神药理学精要：处方指南,2009: 450,“非典型抗精神病药+BZD和（或）丙戊酸盐”治疗方案是急性期症状控制的发展趋势，已成为主流治疗选择,16,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p374,苯二氮卓类药物用于非镇静性抗精神病药物的“导入”或“增效”,讨论内容,精神分裂症急性期症状的精神药理学氨磺必利的临床特性氨磺必利急性期用法要点,18,Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11): 68-71.Birchwood M, et al. Br J Psychiatry. 1998; 172(suppl 33): 53-59.Robinson et al. Am J Psychiatry 1999;156:544549,精神分裂症首次发作即带来社会功能的严重影响之后每次复发进一步损害社会功能“一般来说复发超过3次，病人的症状就可能终身不愈。”-许明智,预防复发是帮助患者改善功能回归社会的根本途径！,反复发作导致社会功能下降,依从性差是导致复发的重要因素之一,N J B Kazadi, et al. Volume 14 No. 2 June 2008 - SAJP,评价治疗总效应的指标全因停药率（all-cause discontinuation),综合了耐受性和疗效两方面因素也反映了患者和医师对治疗效果的评估荟萃分析证实，该指标与现有的疗效指标具有高度相关性和一致性,品秋青，张明园，中华精神科杂志， 2007; 40(1）：1-4,15种抗精神病药物的疗效和耐受性比较：一项多重治疗结果荟萃分析Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.,研究目的及主要评估指标,连续性结果SMD,SMD即治疗效应值标准均差，根据Cohen建立的标准： -0.2：低效应值 -0.5：中效应值 -0.8：高效应值,非连续性结果OR,OR值（odds ratio）：即危险比，其含义是暴露组的疾病危险度是非暴露组的疾病危险度的多少倍。当OR1时，提示暴露使疾病的危险度增高，是疾病的危险因素，为正关联。当OR1时，说明暴露使疾病的危险度降低，即为负关联，暴露因素对疾病有保护作用。当OR=1时，表示暴露因素与疾病无关联。 OR值 关联强度 0.9-1.0 1.0-1.1 无 0.7-0.8 1.2-1.4 弱 0.4-0.6 1.5-2.9 中等 0.1-0.3 3.0-9.0 强 0.1 10.0以上 很强,目的是整合现有的证据，以建立疗效、全因停药风险以及抗精神病药物的主要不良反应的分类等级。,氨磺必利全因停药风险最低,Stefan Leucht，et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.,氨磺必利全因停药风险比值0.43，也就是说，氨磺必利的停药风险显著低于安慰剂，而且，氨磺必利在所有抗精神病药物中最低。,氨磺必利总体疗效高,仅次于氯氮平,Stefan Leucht，et al. Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.,氨磺必利治疗效应值的标准均差（SMD）达到0.66，介于0.5和0.8之间，属于中高效应值，说明疗效显著高于安慰剂。同时，其效应值仅仅氯氮平， 奥氮平。,Stahl 精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社,由于不耐受而停药的常见原因（CATIE研究）,氨磺必利对体重影响轻微与阿立哌唑相当,Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.,氨磺必利对体重影响的效应值0.2，属于低效应值，说明氨磺必利对体重影响轻微。,Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.,氨磺必利EPS发生风险低于利培酮 与齐拉西酮相当,氨磺必利EPS发生风险的OR值为1.6，属于低至中度区间值，说明氨磺必利的EPS发生风险低。而且其OR值明显低于利培酮。,氨磺必利引发过度镇静的风险最低,Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.,氨磺必利过度镇静发生风险的OR值为1.42，属于低关联区间值，说明氨磺必利的过度镇静发生风险低。而且其OR值明显低于其他抗精分药物。,氨磺必利（帕可）强效与良好耐受性的特点，减少患者停药及复发的风险，增加回归社会的可能,小结：强效安全，依从最佳,讨论内容,精神分裂症急性期症状的精神药理学氨磺必利的临床特性氨磺必利急性期用法要点,急性期剂量范围：630910mg/d,纹状体D2受体占有率（%）,Philippe Nuss，Martina Hummer，et al. The use of amisulpride in the treatment of acute psychosis . Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 311,D2受体占有率与氨磺必利剂量的关系,治疗阳性症状时，400mg/d起始,低剂量时：以阻断D2/D3突触前受体为主,高剂量时：主要阻断D2/D3突触后受体，使DA结合位点减少,Lee SJ , Lee JH ,A 6-Week, Randomized, Multicentre, Open-Label Study Comparing Efficacy and Tolerability of Amisulpride at a Starting Dose of 400mg/day versus 800mg/day in Patients with Acute Exacerbations of Schizophrenia. Clin Drug Investig 2012 Sep,800mg/d起始，疗效更佳,有效率（PANSS减分率30%）,P=0.02,P=0.02,400mg组：400mg起始，第二周600mg/d，第三、四周800mg/d ，第5-6周据患者情况调整剂量800mg起始剂量组：800mg起始，前4周保持800mg/d剂量不变，第5-6周根据患者情况调整剂量,氨磺必利800mg/d剂量对EPS影响轻微,Philippe Nuss，Martina Hummer，et al. The use of amisulpride in the treatment of acute psychosis . Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 311,治疗期间观察到的SAS最大评分,治疗结束时SAS评分,注：P0.05 ,NS：与100mg/d对照组比较,不同剂量组治疗前后SAS变化,高剂量氨磺必利高度选择性作用于边缘系统，有效控制阳性症状，减少EPS发生风险,1、Liggins J. The roles of dopamine D1 and D2 receptors in working memory function. MSURJ, 2009, 4:3945.2、李凌江、郝伟，中枢多巴胺受体功能研究与临床意义， 中国行为医学科学 1998年第4期第7卷 3、Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. Neurochemical character2ristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther, 1997, 280 (1) : 83,D3受体特异性分布于中脑边缘系统（伏隔阂），而在D2受体较多的纹状体中几乎不存在D3受体D3受体与D2受体功能相似，同属于D2受体家族,1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.,“纯”D2/D3受体拮抗剂，可快速加量,安全对a1、H1、M受体无亲和力，预示其体位性低血压、过度镇静和胆碱能副反应较少。,高效只作用于D2/D3受体,氨磺必利急性期使用方法,复发&剧烈治疗过的病人,初始剂量=足量800mg/d(对住院病人可加至1200mg/d),中度病情门诊病人,初始剂量：400mg/d200mg/d滴定，至足量800/d,首发病人未经治疗病人,初始剂量：600mg/d足量800/d,急性期,Lecrubier Y, Azorin M，Bottai