嗜铬细胞瘤的诊治

高儿茶酚胺血症的诊疗进展,严 励中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科,2013年3月23日,病例1,女，69岁发作性头晕、头痛4年，加重伴心悸7月 平时BP 140/90mmHg，发作时BP190/110mmHg发作时血NMN 662pg/ml（0180），MN 1302pg/ml（090），5h尿VMA/Cr 9.8（010）尿NMN 780g/24h（0600），MN 900g/24h（0350） 24h尿VMA 16mg/24h（015）腹部B超：右肾上腺囊实性占位（4.23.5cm）肾上腺CT：右肾上腺占位（4.83.5cm），考虑嗜铬细胞瘤可能性大酚苄明准备后手术病理：右肾上腺嗜铬细胞瘤,病例2,女， 20岁右腰部疼痛 1周BP 120/70mmHgB超：肾上腺占位（3.5*2.4cm）腹部CT：右侧肾上腺外侧支可见大小约3.1*2.5cm大小的肿块 ，局部有坏死多次血、尿NMN和MN和24h尿VMA均无异常酚苄明准备后手术病理：右肾上腺嗜铬细胞瘤,病例3,男，37岁怕热、多汗、心悸6年，发现血压升高3月BP 160/90mmHg24h VMA 89 mg24h（515）（当时还不能测定MNs）肾上腺CT：双侧肾上腺占位，56cm甲状腺见占位病变甲功正常，降钙素，CEA家族史：姐姐和哥哥有类似症状手术病理：双侧嗜铬细胞瘤哥哥和姐姐手术后也被证实为嗜铬细胞瘤,病例4,女，37岁尿急时出现头晕3月，排尿后症状迅速缓解平素BP 120/70mmHg，发作时BP 150/90mmHg腹部超声:膀胱占位，约5.84.0 cm盆腔CT :膀胱右后壁见一约5.84.03cm 结节状软组织密度肿块影，突向膀胱内，增强后强化明显多次查（基础和发作时）血、尿NMN和MN以及VMA均在正常范围术前给予受体阻滞剂，术中血压无明显波动术后病理：膀胱嗜铬细胞瘤,病例5,男性，55岁体检发现转氨酶升高，肝脏超声示肝内多发结节腹部CT：肝脏多发结节，可疑转移；左肾上腺占位，67cm无肝炎和酗酒病史，AFP正常无高血压病史住院期间突发血压升高200/120 mmHg血、尿NMN和MN以及24h尿VMA升高无嗜铬细胞瘤家族史 术后病理：左肾上腺嗜铬细胞瘤,病例6,男性，59岁发作性憋气，血压升高2月平素BP 110/70mmHg，发作时出现憋气，不能言语，伴面色潮红，无出汗、心悸、头晕，无反酸、嗳气等，发作时BP 160/90mmHg，530min可自行缓解，发作间期无不适发作时多次查心电图和心肌酶均无动态变化，头颅CT和MR无异常肾上腺MR：左肾上腺可疑结节，0.80.8cm多次发作时查血NMN和MN以及5h尿VMA/Cr均在正常范围有肥胖（BMI 35kg/m2）、糖尿病、冠心病、颈椎病史,临床表现多样性,病例1：典型的嗜铬细胞瘤病例2：肾上腺意外瘤病例3：MEN2病例4：副神经节瘤病例5：恶性嗜铬细胞瘤病例6: 嗜铬细胞瘤？,目前存在的问题,危害严重，警惕性不够症状可不典型，易漏诊对肾上腺以外的PGL认识不足诊断明确的PHEO/PGL术前准备及手术还有很多误区良恶性鉴别困难不重视随访,高儿茶酚胺血症,2004年，WHO嗜铬细胞瘤：起源于肾上腺髓质产生儿茶酚胺的嗜铬细胞肿瘤副神经节瘤：肾上腺外沿交感及副交感神经节分布的嗜铬组织肿瘤肾上腺髓质增生：临床表现与嗜铬细胞瘤相似，确诊依靠病理学检查,高儿茶酚胺血症,副神经节瘤 （ Paragangliomas PGL）,腹主动脉旁(约10%15%)、肾门、肾上极、肝门区、肝-下腔静脉之间、胰头部、髂窝或附近、血管旁(直肠后、卵巢、膀胱内)胸腔后纵膈、左右腰椎旁间隙、腹腔神经丛颈部、颅内,儿茶酚胺(CA）：多巴胺(D)，肾上腺素(E)， 去甲肾上腺素(NE) 肾上腺髓质产生NE和E，以前者为主极少数只分泌E家族性者可以E肾上腺外除主动脉旁嗜铬体所致者外，只产生NE，不能合成E 将NE转变为E的PNMT（苯乙醇N甲苯转移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件,儿茶酚胺的分泌,流行病学,PHEO/PGL占高血压患者的0.51.0人群中约5075的PHEO/PGL未被诊断约25的PHEO系影像学偶然发现,临床分类,有症状和体征生化证据病理证实有症状和体征无生化证据病理证实无症状和体征无生化证据病理证实（静寂型）发作性血压升高，绝大多数患者不是嗜铬细胞瘤，但应提高警惕不要漏诊！,临床表现,症状典型三联征：头痛、多汗、心悸焦虑、震颤、恶心、呕吐、腹痛和胸痛、体重下降、呼吸困难、怕热、便秘、肢体感觉异常、抽搐体征高血压（持续性和/或发作性）、体位性低血压心动过速、心动过缓、尿后心动过速、苍白、震颤、甲状腺肿大（间歇性）、发热并发症左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、麻痹性肠梗阻,嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素面部潮红（舒血管肠肽、P物质）便秘（鸦片类、生长抑素）腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素）面色苍白、血管收缩（神经肽Y）低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）,不典型症状,症状不典型且多变：提高警惕！,传统观念认为：超过一半的患者有高血压发作或危象实际上：大多数嗜铬细胞瘤是临床上没有料到的（特别是非内分泌科医师），甚至在与肿瘤相关的致命后果发生时美国Mayo Clinic尸检：证实的PHEO患者中，生前从未被怀疑过的高达75%2009年德国：201名确诊的嗜铬细胞瘤患者中只有10%有典型三联征，意外发现的中有12.5%血压正常,Eur J Endocrinol. 2009,161:355361,临床表现:取决于儿茶酚胺的分泌类型、释放模式及个体对儿茶酚胺的敏感性。,阵发性高血压，典型三联征：头痛、心悸和出汗顽固性高血压血压不稳定在麻醉、手术或血管造影时严重的血压升高麻醉、手术、妊娠期不能解释的低血压嗜铬细胞瘤家族史，或相关的家族性疾病如MEN-2，神经纤维瘤或主动脉球（嗜铬体）肿瘤肾上腺意外瘤特发性扩张性心肌病,目标人群 那些患者需作嗜铬细胞瘤的筛查？,诊断思路,定性：生化诊断定位：影像学诊断散发、家族性：基因诊断良恶性：综合判断,tyrosine,L-多巴,多巴胺,去甲肾上腺素（NE）,肾上腺素（E）,Catecholamines,3甲氧基去甲肾上腺素（NMN）,3甲氧基肾上腺素（MN）,PNMT,DBH,COMT,COMT,Metabolites,高香草酸（HVA）,MAO, COMT,香草扁桃酸（VMA）,MAO,MAO,Tumor Secretion: Large Pheo: more metabolites (metabolized within tumor before release) Small Pheo: more catecholamines Sporadic Pheo: Norepi Epi Familial Pheo: Epi Norepi Paraganglioma: Norepi Cheodectoma, glomus jugulare: Norepi Gangioneuroma: Norepi Malignant Pheo: Dopamine, HVA Neuroblastoma: Dopamine, HVA,TH,目前常用的生化诊断方法,血、尿MNs(NMN和MN)24h尿VMA（需戒色素饮食后）发作时的5h尿VMA/Cr多巴胺血浆嗜铬粒蛋白A 对于功能性嗜铬细胞瘤而言，激素的成分、分泌量、间歇性分泌的时间间隔长短、分泌的模式等都不同，这客观决定了目前任何方法都不可能达到100的准确性,首选方法：血及(或)尿液MN和NMN,肿瘤儿茶酚胺释放入血呈“间歇性”，直接检测儿茶酚胺易出现假阴性儿茶酚胺在瘤细胞内的代谢呈持续性，其中间产物甲氧基肾上腺素类物质（MNs）持续释放入血血、尿浆MNs的诊断敏感性优于儿茶酚胺的测定,血浆及(或)尿液MN和NMN,检测方便，不受肾功能影响通常不用限制饮食血浆MNs的敏感性和特异性均高于血浆儿茶酚胺尿MNs的敏感性与血浆MNs无明显差异，但其特异性相对偏低VMA的漏检率达到35以上只分泌多巴胺的嗜铬细胞瘤患者（如头颈部PGL），血中 MNs是正常的，只能通过检测3甲氧酪胺才能诊断,一般应正常上限2倍；如果4倍，则高儿茶酚胺的可能性几乎为100药物、饮食、体位、运动等可能导致假阳性或假阴性试验前应停用任何干扰测定的药物（如对乙酰氨基酚、三环抗抑郁剂、血管收缩剂等）为避免活动和抽血导致假阳性结果，最好事先在静脉内留置针头或导管，平卧30 min后抽血,血浆及(或)尿液MN和NMN,Nat clin pract endocrinol metab.2007,3:92-102.,其他生化诊断,血小板儿茶酚胺测定 血小板能摄取和储存儿茶酚胺，因而测定血小板儿茶酚胺有利于嗜铬细胞瘤之诊断，尤其是对于那些血浆儿茶酚胺测定结果模棱两可的可能有帮助血浆嗜铬粒蛋白A （chromogranin A）一种酸性蛋白，它在交感神经末端囊泡中与儿茶酚胺一起合成和释放敏感度为86%，特异度为74%；如联合检测血尿MNs浓度，其阳性预测率高达98%激发试验：少用 胰高糖素兴奋试验；可乐定抑制试验,生化检查的注意事项,假阳性：咖啡、可乐、休克、低血糖、 高颅内压等大多数降压药均能继续使用下表药物需要减量或停用至少2周,可能导致假阳性的药物,Clin Biochem Rev Vol 30 2009,病例1,典型嗜铬细胞瘤临床表现：阵发性高血压伴三联征（头痛、出汗、心悸）近发作频率增加高度怀疑 发作时血NMN 662pg/ml（0180），MN 1302pg/ml（090），5h尿VMA/Cr 9.8（010）尿NMN 780g/24h（0600） ，MN 900g/24h （0350） 24h尿VMA 16mg/24h（015）嗜铬细胞瘤生化诊断明确,定位诊断,超声CTMRMIBGPET,解剖显像,功能显像,功能显像的意义：确诊定位并利于鉴别诊断；检出多发或转移病灶；生化指标阳性和(或)可疑而CT或MRI未能定位者；复发病灶的定位等,超声,均一低回声的圆形、卵圆形肿物，肿瘤较大者有出血、坏死，回声不均一对PHEO的敏感度为8389，特异性只有60费用低廉，可作为筛查不推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏或无CT、MRI检查设备,CT,1.12cm的PHEO一般密度均一，其值在4050HU，均匀强化；如肿瘤较大或出血、坏死，坏死区域密度较低对肾上腺的PHEO，可检测到0.51.0cm；对肾上腺外的，可检测到1.02.0cm肾上腺的PHEO通过CT平扫、增强后的诊断敏感度98、特异度为92CT排除PHEO的诊断特异度仅为2950,CT:左肾上腺嗜铬细胞瘤,MRI,T1期显像：与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与脂肪区别；T2显像：高于上述组织的高信号如有出血、囊性变，信号可能不均匀敏感度:对肾上腺的高达93100；对肾上腺外的、转移或复发者高达90排除PHEO的诊断特异度为50MRI较CT费用高，但无放射损害，可用于婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏者等；对怀疑肿瘤位于心血管内的，其诊断率优于CT,MR(T2),J Clin Endocrinol Metab, May 2010, 95:20232037,MIBG,诊断PHEO的敏感性/特异性分别为 94%和 92%同时它具有治疗恶性PHEO的作用解析度较差， 2 cm的病变可能被漏诊 目前国内仅有几家医院还在开展,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010 ,95:2596-2606,MIBG,何时行MIBG检查还有一定的争议：所有患者？CT或MR不能发现病变部位时？恶性可能？推荐：常规检查不能发现病变部位、副神经节瘤、大的肿瘤、年轻、家族史,European Journal of Clinical Investigation. doi:10.1111/j.1365-2362.2011.02518.,注意事项,良性多中心的嗜铬细胞瘤难以同转移性疾病鉴别除了在骨、骨髓、淋巴结和肝脏等这些不会有交感神经组织的部位出现阳性,MIBG的影响因素,假阳性：肾上腺腺瘤、放线菌病、肾盂解剖变异等假阴性：可能与肿瘤坏死、或使用影响MIBG吸收的药物,PET,18FFDG (氟脱氧葡萄糖) PET11C-hydroxyephedrine(对羟麻黄碱)PET 和 11C-epinephrine(肾上腺素)PET 18F -dihydroxyphenylalanine （左旋多巴）(18F-DOPA) PET6-18F-fluorodopamine（氟多巴胺） (18FDA) PET较MIBG 显像更易发现转移灶，其显像密度低于MIBG 显像特异性不强不能区分良恶性,PET,PET scans with F-18-fluorodopamine of patients with adrenal heochromocytomas: left panel shows a left adrenal pheochromocytoma (dark arrow) and right panel shows a right adrenal pheochromocytoma (dark arrow).,Endocrine-Related Cancer.2012,19:8393,生长抑素受体闪烁显像（Somatostatin Receptor Scintigraphy，SRS）,73的PHEO细胞表达生长抑素受体octreotide（奥曲肽）是生长抑素类似物用123I-Tyr3-octreotide 和111In-DTPA-octreotide标记Octreotide进行SRS和SPECT检测SRS对恶性/转移性PHEO的定位诊断率优于123I MIBG显像（87 vs 57）,肾上腺静脉采血（Adrenal vein sampling）,适用于临床和生化均支持诊断嗜铬细胞瘤，但CT和MR检查阴性的患者肾上腺素：去甲肾上腺素正常为410：1若肾上腺素：去甲肾上腺素5cm、肾上腺外等是常见危险因素只有在没有胚胎残存的交感肾上腺素能副神经节细胞的部位如肝、肺、脾、脑、骨、淋巴结等发生肿瘤生长或转移时才能确诊恶性最常见的转移部位：骨（50）、肝（50） 、肺（30）,良恶性鉴别困难：病理,根据病理切片上的组织形态来判定很困难瘤细胞的形态异常不能作为良恶性的诊断依据镜下呈恶性改变，临床却表现为良性有的瘤细胞呈良性形态，但在术后115年内复发在良、恶性的肿瘤细胞中都可看到重的嗜铬性颗粒、奇特的核分裂象、血管内浸润性生长、包膜浸润现象,良恶性鉴别：分子生物学,cmyc mRNA 表达：恶性是良性的3倍端粒酶亚单位hTERT的表达：恶性高于良性CgA：恶性明显升高SDHB基因变异：恶性度明显增高,良恶性鉴别:影像诊断,解剖显像：CT、MRI功能显像:MIBG闪烁显像、PET、SRS,10%肾上腺外,随着近年来诊断技术的提高，肾上腺外嗜铬细胞瘤在临床上的发现率有升高的趋势国外报道：占嗜铬细胞瘤总数的1029左右，儿童则高达3040%我国天津的报道异位占同期嗜铬细胞瘤总数的20，兰州为16.7,Ann NY Acad Sci , 2006, 1037: 120.World J Surg，2007，31(4)：849-854中华内分泌外科杂志2011，5（3）：191193.,10%家族遗传性,2002年Neumann等：在271例非综合征且无家族史的嗜铬细胞瘤中，24携带RET、VHL、SDHD、SDHB基因突变2006年Amar等：314例嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中，遗传性肿瘤占27.4；而在258例散发性嗜铬细胞瘤患者中，基因突变也高到11.6在儿童的嗜铬细胞瘤中比例可高达 40%,NEJM,2002,346(19):1459-1466. Ann N Y Acad Sci,2006,1073:30-37. Ann N Y Acad Sci,2006,1073:166-176. Am J Surg,2007,194(6):792-796.,与嗜铬细胞瘤相关的综合征,Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (RET) Neurofibromatosis Type 1 (NF gene) Von Hippel Lindau Disease (VHL gene) Familial Paraganglioma/Pheochromocytoma Syndromes Type 1 (SDHD) Type 2 (SDH5 or SDHAF2) Type 3 (SDHC) Type 4 (SDHB) Familial Pheochromocytoma (TMEM 127) Other genes implicated: SDHAF2, SDHA, KIF1b, EGLN1, MAX,基因筛查,不同基因突变的表型不同可为患者和其亲属进行早期诊断和治疗,可能的变异位