细胞因子Cytokine

细胞因子Cytokine,细胞因子概念,由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质。,细胞因子研究历史,1957年，发现干扰素（IFN） 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine） 近十余年,细胞因子发展迅猛, 现已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学说细胞因子学,细胞因子的种类,1、白细胞介素(Interleukin,IL)2、集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF)3、干扰素(Interferon,IFN)4、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)5、趋化因子(Chemokine)6、生长因子(Growth factor),白细胞介素(Interleukin,IL) 国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞因子，包括IL-1IL-26集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF, Epo,Tpo,等,干扰素(Interferon,IFN) 抵抗病毒的感染, 干扰病毒的复制的细胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子,包括TNF, TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L, OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等,趋化因子(Chemokine) 具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族生长因子(Growth factor) 对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。转化生长因子-(transforming growth factor- ) 目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子。,表7-8：人CXC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞,表7-9。 CC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞,细胞因子的产生,正常细胞 如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。,肿瘤细胞 如Jurkat细胞、骨髓瘤细胞等。基因工程技术 从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。,细胞因子结构与功能特点,1、 小分子蛋白，单链或双链，多含糖基2、量微而活性强3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine） ; 局部、细胞分泌细胞因子仅几天,半衰期很短,短时效应5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应6、生理调节、病理反应；主要与机体免 疫调节、造血功能、炎症反应等有关,通过与细胞因子受体结合而发挥效应,旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）,多相性、网络性效应,细胞因子受体,免疫球蛋白超家族（IgsF）造血细胞因子受体超家族（HCKRsF）趋化因子受体超家族（ChRsF）TFN受体超家族（TNFRsF）IFN受体家族, 结构特征 膜外区均序列同源、结构相似于EpoR, 即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含 1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序, 成员 a. IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、 IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 个 EpoR区 b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、 gp130 均含一个IGSF和1个EpoR区 c. LIFR,含2个EpoR区 d. CNTFR, 含1个IGSF区和1个 EpoR区GPI 连 接受体,造血细胞因子受体超家族,免疫球蛋白超家族（IgsF）, 结构特征 胞外均有一个或多个Ig样结构域 成员 按结构和信号转导途径不同分为以下类型： a. IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b); 胞外含3 个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点 b. IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR； 胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域， 胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪 氨酸磷酸化位点 c. M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、 FGFR； 胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区， 余均为C2样区二聚体，胞内含PTK,TNFR超家族, 结构特征： a. I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式 b. 同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序 形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域” c. 功能形式：稳定三聚体 成员 TNFRI/II、LFR、 Fas、 CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG,趋化因子受体超家族(ChRsF), 结构特征 属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体G-binding protein coupled receptor,G-PCR)。又称7个穿膜区受体超家族。 成员 a. CXCR1-4 b. CCR1-8 c. CX3CR,表7-10： CC家族趋化因子受体及与其相作用配体,MCP-1, MCP-3, MCP-5,MIP-1, MIP-1, RANTES,细胞因子受体共同链,两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合（链, 低亲和力受体）和一个参与信号转导链（ 链，高亲和力受体）。,IL-2受体 IL-2受体由3条肽链组成，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）,可溶性细胞因子受体(sCKR),产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 sIL-6R等 小部分为分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R生物学活性： 膜受体正常代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白” 膜受体相应配体“竞争抑制剂”,细胞因子的主要生物学效应,1、抗感染和抗肿瘤作用2、免疫调节作用、3、参与细胞凋亡4、刺激造血细胞增埴分化5、促进各种细胞的生长和分化6、参与和调节炎症反应7、细胞因子异常可导致疾病的发生,细胞因子与临床,与疾病： 细胞因子及受体缺陷 细胞因子过高表达 可溶性受体水平升高与治疗： 补充和添加 阻断和拮抗,临床治疗常见疾病,一. 感染性疾病二. 肿瘤三. 移植物的排斥四. 血细胞减少症五. 超敏反应六. 治疗自身免疫性疾病,细胞因子抑制剂的临床应用举例 可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症,细胞因子的基因治疗将细胞因子基因通过 in vivo 或 ex vivo的途径导入病人体内，通过体内表达细胞因子治疗疾病。 例