BNP-与心力衰竭

BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 1 9 BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 首都医科大学附属北京安贞医院首都医科大学附属北京安贞医院 马涵英马涵英 今天讲的是 BNP 与心力衰竭的关系 那我们可以看到心功能它的标志物可以来参考 那么在临床当中经常是以病人有或没 有症状来评估病人有没有心力衰竭存在 可以看到 早期的时候或者是轻度心衰病人往往 没有心室结构的改变 因此症状也不明显 这也导致我们在临床上诊断心力衰竭存在一些 问题 25 50 的失代偿的心力衰竭病人往往被误诊 因为早期的一些检查 包括心脏 超声检查往往并不能发现一些早期的心室改变 所以这部分患者并不能够得到及时诊断 心力衰竭在每 5 个人当中就会有 1 个 心力衰竭 1 年的死亡率达到 17 而且在治疗 心力衰竭方面它的花费也是巨大的 刚才已经提到 心力衰竭的误诊率可以达到 20 50 那我们可以看看如果病人一 旦被误诊 那么这些病人的预后是什么样子 可以看到一些轻中度病人他 5 年的生存率是 在 50 而一些严重心功能不全病人 1 年的死亡率也达到 50 那么欧美的统计和咱们国家 是基本相似 那么这些心力衰竭的病人之所以出现误诊和漏诊的原因主要是因为 大多数的病人没 有或者症状轻微 并且心衰是一个缓慢发展的过程 心脏功能 而且心衰通常是一个缓慢 发展的过程 心脏的代偿功能有时可以暂时避免一些症状出现 而且仅仅从症状是无法鉴 别心源性和非心源性病因 其实我们临床大夫可以知道 任何一项功能它都有一些生化标记物 比如我们所熟知 的转氨酶是肝功能的一个标记物 而肌酐是肾功能的标记 还有包括一些甲胎蛋白或者是 前列腺素 或者一些甲胎蛋白可以是一些肿瘤的一个标记物 那么我们心脏方面 肌钙蛋 白是心肌坏死的标志物 那么心功能它的标志物是什么 可以看到 无论是把 BNP 检测还是 NT Pro BNP 检测应用于临床 这是对于医学界或 者是对于临床来说都是一个伟大的进步 那么 BNP 是一种什么样的物质呢 我们不妨来了解一下 1982 年的时候发现了一种叫 心房利钠肽的一种物质 这样的物质它的简称叫 ANP ANP 存在于成人的心房当中 及胚胎 和新生儿的心室当中 在什么情况下它容易出现增加的情况 也就是说是在慢性心力衰竭 心房压力增加的时候 心房对这种压力的扩张作出反应 从而分泌出一种心房利钠肽 BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 2 9 那么我们刚才提到的 BNP 它是在 1988 年发现 这样一种物质它首先是在脑中被发现 最后发现主要是存在于心脏中 心房 包括心室都是它的一个主要来源 那么最近的一些 研究也发现 在心脏的成纤维细胞当中也可以产生 BNP 这样一个物质 那么利钠肽系统除了刚才提到的 ANP BNP 还包括以下两个成员 也就是 C 型的利钠 肽 叫 CNP 那么 CNP 这主要在神经系统当中 而在心脏当中是几乎没有 CNP 另外还有一个成员是 DNP 那么 D 型利钠肽 它是在 1992 年到 1999 年由两个学者发 现的 那么下面对利钠肽家族咱们做一个简单一个概述 也就是说它包括了 ANP BNP CNP 和 DNP 四种 那我们可以看到 在和心脏的关系方面主要是 ANP 以及 BNP 它们和心脏有 明显的关系 主要呢是由 分别由心房分泌和心室分泌 它对于一些心脏相关的功能是包 括调节水 盐的一些排泄和血压的平衡 包括尿钠的排泄 血管舒张 以及对肾素 醛固酮 的抑制性质 那么下面咱们主要来探讨一下 BNP 和心力衰竭的关系 可以看到 BNP 是人体自身分泌 的一种内源性活性因子 它具有两个天下的作用 一种就是说天然的抗神经内分泌的拮抗 因子 另外也是一个抗心脏重塑因子 那么在身体的心脏在各种因素作用下出现受损的情 况下 它就会分泌增加 从而起到一个代偿性的心脏保护作用 我们可以看到 BNP 具体的作用包括 它可以抑制肾素 血管紧张素 醛固酮的分泌 从 而提高肾小球滤过率 起到利钠和利尿的作用 同时可以舒张血管平滑肌 扩张动静脉 降低血压 减轻心脏的前负荷 还可以抑制心肌纤维化 抗冠脉痉挛 也可以阻断交感神 经系统 抑制肾上腺皮质激素的释放 此外还可以抑制纤溶酶原激活物抑制物 从达到抗 血栓形成的作用 那么这些作用都是对心血管有益的保护作用 那我们不妨来看看刚才提到的 BNP 与 NT Pro BNP 两者有哪些区别以及有哪些活性 我们可以看到 心肌细胞合成的 BNP 是由 132 个氨基酸组成的 那么它经过两次裂变 第 一次是分裂为一个含有 108 个氨基酸的 BNP 第二次分裂呢是分裂成为一个由 76 个氨基酸 组成的没有活性的 NT proBNP 以及由 32 个氨基酸组成的有活性的 BNP 那我们可以看到 在各种原因导致的心脏室壁张力增加的情况下 可以导致这种 BNP NT proBNP 的合成与分泌 那么刚才也知道了 BNP 是有功能的 有活性的 而这种 NT Pro BNP 是没有功能的 也没有生物活性 那么在 2005 年 ESC AHC 的心衰防治指南当中推荐把这两者作为心衰的一 BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 3 9 个诊断指标 这两者都可以作为一个心衰的诊断指标 但是两者结果是不能互换的 那么 这一点在后边会有详细的介绍 我们可以看到两者是有区别的 不光在有没有活性方面 而且两者半衰期也是不一样 BNP 的半衰期是 20 分钟左右 而 NT Pro BNP 的半衰期 120 分钟 我们可以看到两者一个生物学特性的一个具体的比较 那么可以看到除了半衰期之外 它们在稳定性方面也存在差异 NT Pro BNP 在常温下有 72 小时可以稳定 那么相较 BNP 而言 它的血样送到实验室的时间上就更加充分 另外在清除方面也有一些差异 刚才提到 BNP 和 NT Pro BNP 两者的区别 那么也要提出一点 就是说如果我们临床 看到 BNP 的一个结果的时候 一定要考虑一下病人的性别 年龄 种族以及肥胖或者活动 状态 尤其是否应用了一些合并的药物 包括 受体阻滞剂 利尿剂 ACEI 也就是说 因为这些因素会影响到 BNP 的一个介质 那么除了一些生理因素之外 影响 BNP 还存在以下一些病理因素 比如说心血管疾病 包括心力衰竭 心肌缺血或者高血压 左室肥厚 以及合并房颤 瓣膜病 或者心肌病 这些心血管疾病都会影响 BNP 的一些结果 那么一些非心血管疾病包括了呼吸系统疾病 哮喘 慢性阻塞性肺疾病 肺动脉高压 以及肺栓塞 肾功能不全 感染或者肝硬化 也 会影响 BNP 的 那么我们现在来看看 下面我们来看一下 下面我们来看一下 BNP 以及 NT Pro BNP 和我们现在临床所常用的一些心衰的分级的一些相关的关系 那我们大家可以清晰地看到 从纽约的心功能分级 I IV 级过程当中可以看到 病人所合并的 NT Pro BNP 的一个平均值 是呈一个明显增加的一个趋势 也就是说 病人的心功能如果是纽约心功能 I 级 它的 NT Pro BNP 的平均值仅仅在 200 以下 而如果病人的心功能是恶化的 是到 IV 级 可以 看到它的 NT Pro BNP 的个平均值是在 1000 以上 同样我们看一下生存率方面的关系 因为刚才提到心衰是一种病死率很高的疾病 那 么我们可以看到 如果以 73pq ml 为一个界值 可以看到 BNP 如果是73pq ml 我们可以看 到病人的累积的一个存活率仅仅是在 40 左右 同样我们可以看一下急性心力衰竭的病人以 BNP 的水平来做一个四分位的一个 切割 的时候可以看到病人的一个病死率情况 那么我们可以看到 Q1 代表病人的 BNP 水平是最 低的 小于 41 而 Q4 代表病人的 BNP 水平是最高的 是大于等于 238 那我们可以看到 随着 BNP 水平的增高 这些急性心力衰竭的病人他的长期的一个存活率是明显下降的 BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 4 9 同样看到 在 2006 年这个研究当中也提示 以 NT Pro BNP 986pq ml 为界点 那么 可以看到病人的一个死亡率和一个风险比是相当高 这是 2002 年发表在 新英格兰 杂志上的一个 BNP 研究 那么我们可以看到它选取 的是 1586 例因急性呼吸困难到急诊室的病人 那么这些病人当中排除的一些年龄较小的病 人 急性心梗及肾功能衰竭的病人 心力衰竭的诊断是由两名心脏病专家独立诊断 采用 床旁及时测量 BNP 的方法 结果发现 如果以 100pq ml 作为一个界点的时候 发现诊断心 衰的敏感性达到了 90 那么如果 BNP 50pq ml 作为一个界点的时候 它的阴性预测值是 96 也就是说什么意思呢 就是说如果这个病人 BNP 是 50pq ml 的时候 那么这个病人 是认为他排除了心脏衰竭的一个诊断 同样我们可以看到有三组病人在急诊室测定了 BNP 的一个水平 可以看到 如果病人 是没有心力衰竭的 那么它的一个 BNP 水平是在 110 左右 而如果病人有呼吸困难但是是 非心脏原因导致的 那么它的一个 BNP 是在 346 左右 而如果病人的呼吸困难确确实实是 由心力衰竭所导致的 可以看到它的 BNP 水平是在 675 左右 刚才已经提到了根据不同的纽约心脏功能的一个分级 可以看到 BNP 的水平是呈一个 上升的状态 那么这是一个荟萃分析 它汇总了多家医院的这些临床研究 结果发现 如果以 NT Pro BNP 的一个中位数的一个水平可以看到 在心衰的别人当中是明显增高的 达到了 4639pq ml 而如果病人是没有心衰的 它的中位数水平仅仅是 108pq ml 所以这也提示我们 在不同的情况下 如果病人是以呼吸困难这样的一个症状来就诊 BNP 是一个很好的一个 BNP 是一个很好的一个诊断指标 可以帮助我们鉴别病人的心衰 可以帮助我们鉴别病人的一个呼吸困难是心力衰竭引起还是非心力衰竭引起 那么前面我 们也提到了 如果临床看到一个 BNP 的值 我们一定要根据病人的年龄来划分 那么这张 表大家相信可以清晰地看到 也就是说随着病人的年龄增加 它的 BNP 的一个切点是增加 的 我们可以看到 如果病人的年龄75 岁 而它的切点已经升高到 1800pq ml 所以在临床当中如果我们看到一个病人的 BNP 水平是 1800pq ml 不要一下简单的认为病人肯定存在心衰 一定要考虑一下病人的年 龄因素 那么前面也提到了 BNP 和心衰关系密切 而且可以预示病人的一些心衰的一些原因是 由心力衰竭引起的 刚才我们前面已经提到了 BNP 和心力衰竭的关系密切 那我们可以看 BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 5 9 看它和病人的死亡率之间一个关系 那么可以看到 如果病人的 BNP 水平是相对低的 他 的存活率是相对高 而如果病人之前的 BNP 水平相对比较高 那他的存活率可能是低的 同样可以看到 如果 NT Pro BNP 是以 5180pq ml 为界点的时候 如果是高于这个界 点那么病人的存活率是相当低的 也就只有不到 85 左右 而如果病人的 NT Pro BNP 水平 是 5180pq ml 这样的界点 它的存活率在 90 以上 这也是同样的一个数据 就是短期的一个存活率 可以看到有显著差异 那么在 2004 年 ACC 达成了一个关于 BNP 的共识 这个指南主 要介绍了 BNP 在以下几个方面的临床应用 包括诊断 预备的评估 以及筛选 治疗的监 测 以及作为治疗药物在治疗上的一个应用 下面我们会简单的一一阐述 临床上是建议 可以采用就是说把血液标本送到中心去检测 也可以作为床旁检测 那么它认为一个检测时间是包括一个就是送标本的时间是不应该超过 60 分钟的 BNP 的水 平刚才已经提到了 有助于我们在急诊室当中来鉴别一个呼吸困难的病人的一个病因 同样呢在 2005 年和 2008 年的欧洲 ESC 以及 2009 年的美国 ACC AHA 心力衰竭指南当 中也开始关注了急性心力衰竭 它提出了 NT Pro BNP 新的分类方法 也就是说强调了一个 心衰的时间性 它将心力衰竭分为新发的心力衰竭 还是短暂的心力衰竭 以及慢性心力 衰竭 我们可以看到在这个指南当中它提及了急性心力衰竭的初步评估 那么除了我们临床 常用的一些心电图 以及胸部 X 线和动脉血气 以及超声心动图 这些是常用的 而且也 是必不可少的 因为它可以提示我们病人是否存在一些肺部充血的问题 肺功能的问题 同样一些必不可少的实验室检查也能提供一些有益的一些评估的一些参考 那我们可 以看到它重点提出了 B 型利钠肽 也就是我们刚才一直在提到的 BNP 或者是 NT Pro BNP 它的阴性预测值是可以排除心衰 那么患者入院时以及出院时的这样一个 BNP 的一个水平 的变化也给我们预后提供了重要的信息 我们可以看到这是一个流程图 也就是把刚才咱们提到的这些所有检查做了一个汇总 如果病人只考虑是一个呼吸困难或者心衰的病人 那么除了一些临床体检之外 包括心电 图 胸片 影像心动图之外 我们要做一个利钠肽的一个测定 那么如果病人的 BNP 水平 小于 100 或者 NT Pro BNP 的水平小于 400 那么基本上不考虑他存在心衰的可能 而如果 病人的 BNP 水平是大于 400 而 NT Pro BNP 是大于 2000 那么他很可能是一个心衰的病人 如果介于两者之间 那么这个诊断还需要进一步来明确 BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 6 9 那我们可以看到 无论是 BNP 还是 NT Pro BNP 一个水平升高 都是支持心衰的诊断 而如果 BNP 水平或者 NT Pro BNP 的水平是降低或正常的 那么是不支持心衰诊断的 同样也提出了一个关于心衰病人管理的一个概念 也就是说对于这样一个管理过程当 中 这个 BNP 或者 NT Pro BNP 它是一个很好的一个管理的一个指标的一个参考 如果这个 病人没有经过治疗 他的 BNP 水平是正常的 那么说明他心衰的可能性比较小 同时也可 能不会出现心衰的其他一些症状 如果是病人是经过了一个有效的治疗之后 仍然提示是 一个存在较高水平的一个利钠肽 那么也就是暗示我们说尽管采用了这些最佳治疗方法 患者预后可能是比较差的 所以在 2009 年更新版的 ACCF AHA 的 成人心力衰竭诊疗指南 当中 也对心衰的住 院患者进行了一些推荐 它提示 当患者发生呼吸困难 你不能排除心力衰竭时 应该测 定 BNP 或者 NT Pro BNP 的水平 同时它也给了一个参考的指标 比如说对应于纽约的心功能分级的一些 BNP 的相应的 指标 可以看到 I BNP 的浓度基本是在 95 左右 而到 IV 的时候基本是超过 1000 在除外了刚才谈到的一些生理及病理的因素影响情况下 如果 BNP 的水平是小于 100 那么提示这个病人心衰的可能性极小 而如果 BNP 是大于 400 提示这个病人的心衰 可能性极大 如果介于两者之间的时候 不能确定是不是一定是心源性的造成的这种心力 衰竭 所以的话我们要考虑以下情况 是否病人是一种稳定的心衰状态 也就是说他的心 衰好转了 所以他的 BNP 水平没有那么高 或者是有存在一些肺原性的心脏病或者是右心 心力衰竭的一些表现 或者肺栓塞 肾衰 如果病人的心力衰竭的症状十分明显 临床高度怀疑是由于心源性导致的这样一种呼 吸困难 但是检测 BNP 水平是正常的 甚至比正常值要低 那么可能是存在一些原因 也 就是说 病人的这种突发性的症状是在极早期 也就是说发作 1 2 个小时之内 这个时 候我们抽血所检测到这个 BNP 水平还没有真正反映出这个病人的心衰的状态 也就是说病 人的这个 BNP 它分离是有一个过程的 它是有一个心衰的过程 然后室壁张力的增加 然 后分离这样的物质到血液当中 这时候血液当中可能还没有明确的反应出来 那么也可能 呢是由于这种心力衰竭是因为左室反流造成 比如说有些病人心梗了 造成一个乳头肌的 断裂引起的一个急性二尖瓣关闭不全 或者是由于肥胖 如果病人的体重指数比较大 他 可能 BNP 水平相对会有一个影响 会相对的低 那么这里也是咱们前面提到的一些研究是类似的 比如说随着病人心功能的一个恶化 它的 BNP 相对很高 而如果这个病人没有心衰的问题 它的 BNP 水平是正常的 BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 7 9 刚才也分析了一些 BNP 升高或者是降低的一些原因 那么前面也提到了 就是有一些 病理因素 尤其是非心脏原因的病理因素 也会影响 BNP 的一个水平 就是说 BNP 水平增 高不一定就代表着病人是存在心脏方面原因引起的一个心力衰竭 那么主要包括以下几个 疾病 就是肺部疾病 有 20 的病人 BNP 也会升高 那么它的升高提示是什么呢 可能是 同时存在心力衰竭 还有一个常见的疾病就是肺栓塞 这个疾病经常容易和我们的一些就是心脏疾病容易 混淆 那么 1 3 的病人当中也会升高 这些升高是 并非就是说它由于左室压力增高导致 的一个原因 主要是肺栓塞时候造成肺动脉压力增高而引起右室压力增高 它呢对于肺栓 塞诊断是没有意义的 但是却有一个良好的预后意义 尤其是当这个病人的肌钙蛋白水平 也增加的情况下 也提示这个患者预后是比较差 还有一些慢性肺动脉高压 如果慢性肺动脉高压导致压力负荷比较大的情况下 也会 使 BNP 水平升高 但是不会太高 往往是在 100pg mL 500pg mL 之间 同样 BNP 也可以用于检测舒张功能障碍 那么刚才提到了 比如说如果临床你怀疑这个病人是心衰 但是病人的 BNP 水平不高 其中有一点原因是因为病人比较胖 可以看到 就是说如果比较肥胖的病人 你检测的 BNP 水平是低的 但是临床你高度怀疑他是由于心脏原因造成心力衰竭 你可以做一个连 续的 BNP 水平检测 那么它的一个波动会给你一个提示 临床很重视一个病就是慢性肾功能不全 因为往往心衰病人也会出现肾脏的问题 那 么我们可以看到 一定要根据不同的肾小球滤过率来看 BNP 的一个界值 关于 BNP 它在心衰病人当中以及一个急性呼吸困难的病人的鉴别当中有很高的一个预 测价值 但是我们临床当中是不是什么人都要来进行 BNP 的一个检查 其实是不必的 那 么对于没有症状或者一些低危的人群不能作为一个筛查的一个指标 但是如果病人是一些 高危人群 比如是既往有心肌梗死的患者 糖尿病患者或者是长期没有受到良好的高血压 患者 做一个 BNP 的检测 对他的预后是有比较好的 当然我们也应该强调超声心动仍然 是评估左心室功能的一个主要的方法 BNP 是作为一个辅助的方法 那么简单小结一下 BNP 可以预测一个心力衰竭的病死率 而且如果是对于这种合并了 急性冠脉综合征的病人 如果它在肌钙蛋白升高的同时还存在 BNP 增加的情况 说明这个 病人心衰进展风险很大 那我们可以看到 关于病人心衰的诊断方面 BNP 有很大的诊断价值 对于病人的一个 预后的情况也有很大的价值 那么 BNP 其实对于病人的一个再住院也是有很高的一个预测 BNPBNP 与心力衰竭与心力衰竭 8 9 价值 我们可以看到 当 NT Pro BNP 的水平较最初入院时降低 30 的时候 那么病人再入 院的风险明显降低 那么下面几个研究我简单介绍一下 这个研究是法国进行的 入选了 220 例病人 那 么以 BNP 100pq ml 为目标进行一个指导治疗 可以看到 平均随访 15 个月 以 BNP 一个 检测水平为指导的一个治疗组 那么终点事件是明显减少 而且还可以看到一些研究当中发现 如果出院前病人的 BNP 水平已经明显降低 那么 他出院 30 天以后的死亡率或者再住院率就会降低 但如果出院前 BNP 水平还是大于 950pq ml 那么他的死亡和再住院率是很高的 那么结合我国的情况 我国在 2010 年又出台了一个急性心衰诊断和治疗的一个指南 在诊断方面考虑到如果 BNP 100ng L 或者 NT Pro BNP400ng L 或者是 NT Pro BNP 1500ng L 那么考虑这样 的病人存在心衰的可能性很大 而且也把这个 BNP 或 NT Pro BNP 的水平作为一个危险分层的一个参考指标 同时也 把它作为一个咱们指导治疗和评估患者预后的一个指标 也就是说 如果这个病人在治疗