基因与老年痴呆症

1 基因与老年痴呆症 摘 要 随着老龄人口的增加 老年痴呆症的并发率越来越高 对广大老年人来说 该病已经对他们安享晚年构成了严重的威胁 目前 老年痴呆症已经成为了继心血管疾病 恶性肿瘤 脑卒中之后老年人的第四大杀手 所以对老年痴呆症的研究特别是运用先进的 遗传学的研究技术跟方法显得尤为重要 找到跟该病相关并起作用的基因 就能为预防该 病的发生做巨大贡献 科学家研究 100 多年来 虽然还没能找到治疗该疾病的特效方法 但是已经找到了与该疾病相关的几种基因 载脂蛋白位于 21 号染色体 早老素 1 PS l 基 因位于 14 号染色体 早老素 2 PS 2 基因位于 1 号染色体 这些基因的突变将导致家族性 老年痴呆的发生 这些基因大多数都是在环境的相关作用下 导致了疾病的发生 关键词 老年痴呆症 遗传学 基因 一 背景 老年痴呆症 即阿尔茨海默病 Alzheimer S disease AD 是一种以记忆障碍为 核心的慢性 进行性老年疾病 主要神经病理特征为老年斑 神经原纤维缠结和神经元丢 失 随着人口老龄化进程的加速 A D 患病率逐年增高 阿尔茨海默病 俗称老年痴呆症 是一种会导致人的认知记忆 定向 判断和推理等功能衰退的神经系统退行性疾病 一般 在老年人中发病率较高 截止 2006 年 全球已经有 2 66 亿的阿尔茨海默病患者 我国的统 计数据显示 2010 年我国的老年痴呆症患者己超过 600 万人 预计 2050 年 全世界每 85 人 就有一个阿尔茨海默病患者 阿尔茨海默病己经成为仅次于心血管病 癌症和脑卒的第四 大死亡杀手 随着我国人口的老龄化 阿尔茨海默病逐渐成为我国老年人的最大阻碍 同时 也对世界各国老年人的健康造成威胁 目前 许多成功的人士同样受到阿尔茨海默病的影响 如 前诺贝尔物理奖得主高锟和美国前总统罗纳德 里根 阿尔茨海默病逐渐引起人们的高度 关注 成为社会的热点问题 阿尔茨海默病患者的记忆力逐渐衰退甚至丧失 认知功能受阻 老年痴呆症已经成为了社会上普遍的现象 但是目前医学界还未找到有效的治疗方法 研究该疾病 100 多年来 科学家以及发现 遗传性老年痴呆约占所有发病人数的 5 以下 且病发时间比非遗传痴呆症提前 往往在 40 50 岁就显示出痴呆综合征 而医学遗传学的 目的 就是分析与研究基因变异与人类健康和疾病关系 基因是我们血脉相传的纽带 它 2 不仅决定了我们的外貌体征 也蕴含了我们家族以及决定我们生 老 病 死的遗传信 息 发现疾病基因并应用于疾病的超早期预警 以便早期及时的采取干预措施 防止和推 迟疾病的发生或及时采用靶向治疗方法来治疗疾病 遗传学研究的发展 最根本的技术之 一是疾病基因的 DNA 测序和基因序列分析 以确定 DNA 片段的核苷酸序列和疾病的 SNP 位 点 为疾病的诊断和治疗 疾病的干预 等提 供理论依据和技术支持 因此 研究并了解 基因与老年痴呆症的关系将会为医学界找出治疗方法提供巨大的贡献 那究竟它们之间有着什么样的关系呢 是什么基因在从中作梗呢 二 与老年痴呆症有关的基因 绝大部分的流行病学研究都提示 家族史是老年痴呆症的危险因素 某些患者的家属 成员中患同样疾病者高于一般人群 此外还发现先天愚型患病危险性增加 进一步的遗传 学研究证实 该病可能是常染色体显性基因所致 可见痴呆与遗传有关是比较肯定的 2 1 载脂蛋白 APOE 美国俄克拉荷马的科学家认为是人体内载脂蛋白酶美国俄克拉荷马的科学家认为是人体内载脂蛋白酶 E2 E2 简称为简称为 APOE2 APOE2 的过分活跃导致的过分活跃导致 了老年痴呆症的发生 了老年痴呆症的发生 老年痴呆症中 患者大脑的斑点影响了正常思维活动 这些斑点是 一种小型 淀粉样蛋白 沉积而成的 A 具有神经细胞毒性 如果 A 在大脑中 特别是在与认知记忆密切相关的部位如海马区和大脑皮层 发生异常积累和聚集时 就会 导致这些部位的神经元细胞发生功能紊乱和死亡 当神经元的死亡数量达到一定程度后 就会使人的认知记忆发生障碍 从而发生老年痴呆症 这种 蛋白由一种名为 app 的蛋白 质分裂得到 而载脂蛋白酶 E2 就是加速 app 蛋白质分裂为孛他蛋白的罪魁祸首 张云武教 授所在的实验室一直致力于从基因和蛋白水平上揭示引发老年痴呆症的原因 已经发现和 鉴定了一些能够通过影响 A 生成 参与老年痴呆症发生的新基因蛋白 他言简意赅地介 绍了他的研究成果 简而言之 我们的研究发现 CUTA 这个蛋白可以影响 A 的生成 CUTA 如果发生异常 就可能通过影响 A 在大脑中的水平 导致疾病发生 因为载脂蛋 白 APOE Apo E 是一条含 299 个氨基 酸的多肽链 有 i 种异构体 E2 E3 E4 所以除了 E2 之外 还有其它的蛋白酶 三者之间的差别是多肽链上一级结构的 l12 和 1 5 8 位上 的氨基酸结构的不同 Apo E3 的 112 位是半胱氨酸 158 位是精氨酸 Apo E2 两个位点均 为半胱氨酸 Apo E4 两位点上均为精氨酸 Apo E 位于 19 号染色体上 若携带一个 e4 等位基因 发病风险增加 2 3 倍 携带两 4 等位基因 发病风险增加 12 15 倍 Apo E 3 4 与 50 的老年痴 呆发病有关 84 与降压药的协同作用可以降低痴呆和 AD 的发病风险 84 可部分的降 低雌激素对 AD 的保护作用 一个可疑的患病个体携带 4 预测 的准确性 可达 94 98 2 2 线粒体外膜转位酶 TOMM40 TOMM40 TOMM40 名为线粒体外膜转位酶 编码为 TOMM40 蛋白 该蛋白参与胞质内外 地交换 可以提前 5 7 年预测老年痴呆症的发病时间 TOMMO40 与 Apo E 连接于 19 号染色 体上 其核苷酸 T poly T 的重复个数 与发病的年龄密切相关 Apo E3 3 可连接含有 1 2 1 6 个 poly T 的 TOMM40 也可连接含 29 37 个 poly T 的 TOMM40 A poE3 与含有 短片断 poly T 的 TOMM40 相联接 其发病时间一般在 77 岁以后 当 Apo E 3 与含有长 片断 poly T 的 TOMM40 相连接 其发病时间大都在 70 岁以前 而 ApoE4 只与含有长片断 poly T 的 TOMM40 连 且其与 90 的 LOAD 发病有关 另外 对中年人的 LOAD 的预测性 研究表明 TOMM40 的 poly T 长度的基因多态性 也与中年人的记忆力相关 长于 21 个 poly T 的 TOMM40 的基因携带者的记忆力 较短于 21 个 poly T 的 TOMM40 的基因携带者的 记忆力差 老年痴呆的前期症状往往在中年时就有所表现 表现为记忆力和认知能力的减 退 对中年人进行头部 CT 研究发现 在大脑的楔前叶和腹后扣带回的位置 长 poly T 的 中年人较短 poly T 的中年人的灰容量明显减小 2 3 APP PSEN1 和 PSEN2 基因 研究报道 有 50 的早发型老年痴呆患者 在 APP PSI 和 PS2 有基因突变 早发型老 痴呆的发病年龄在 29 62 岁之间 其平均年龄为 44 岁 早老素基因大因 1 PSEN1 位于人类的 14 号染色体上 编码早老素蛋白 1 该蛋白 可以将化学信号由神经细胞外转移到胞内 与大脑和脊髓的神经细胞的生长和成熟有关 该基凶有超过 150 个基因突变位点与早发型老年痴呆有关 且 7 0 的早发 型老年痴呆 患者有 该位点的突变 发生突变的 PSEN1 会导致 APP 蛋白的分解异常 而产生过 多的 B 一 淀粉样 蛋 白 该 蛋 白在脑 内的斑块状沉积是导致神经元死亡和老年痴呆 症状及体 征的原因 有 25 种 APP 基因的突变会导致早发型老年痴呆 约有 1 0 1 5 的早发 型老年痴呆与 A P P 基 因的突变有关 APP 基因的突变会导致 B 一 淀粉样蛋白的增加 或是一些个更长或是 粘性 更大的多肽产生 这些异常的蛋白在大脑中形成蛋白斑块 PSEN2 基因有 11 种突变与早发型老年痴呆有关 两种常见的 PSEN2 突变 分别是 1 4 1 位的天门冬氨酸突变为异亮氨酸 和 239 的甲硫氨酸突变为缬氨酸 这两种突变都会干扰 前 淀粉样蛋白的代谢 从而在大脑巾形成斑块 造成细胞毒性 但是 同一家族 中 4 PSEN2 的基因型的突变会导致阿尔茨海默病的发病年龄不同 而其他的环境素也会影响发 病 2 4 肥胖基因 瑞典卡罗林斯卡医学院日前公布的研究结果显示 FTQ 基因 肥胖基因 使人容易发胖 并导致糖尿病 而肥胖和糖尿病则容易引发老年痴呆症 为了进一步证实 FT 堪 因与老年 痴呆症之间的联系 瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员对该国 1000 多名原本身体健康的 75 岁以上老人进行了长达 9 年的跟踪调查 统计结果显示 这些老人中有 346 人在此期间 患上了老年痴呆症 其中带有 FT 基因的人比其他人患老年痴呆症的风险高出 3 倍 2 5 其它基因 除了上述研究的比较深入和影响较大的几种基因外 还有一些相关联的基因 美国 2010 报道 MS4A4 MS4A6E CD2AP CD33 和 EPHA14 个新基与迟发型老年痴呆有密切的关联 性 3 基因与环境的相互作用产生了疾病 生命活动 疾病的发生过程中 基因与环境因素都具有重要的作用 或者是遗传因素 共同作用的结果 不过 大多数情况下 相关的环境是疾病的导火线 所以 形象地 疾 病跟环境的关系可喻为手枪的子弹和扳手的关系 我们今天日趋恶化的环境 以及快节奏的生活压力有可能对此疾病有催化作用 但 这方面还需要更深入的研究来阐明其相关性 生活中长时间的接触一些刺激神经的物质或 者长时间的处于油漆等一些化学物质的刺激中 都会使身体的神经系统长时间的处于压抑 状态 容易出现神经功能性衰竭的现象 另外 重金属污染 氧化应激压力 低氧等也会 增加老年痴呆症的发病率 上海交通医学院附属瑞金医院神经病学研究所在低氧加重该病 的研究方面取得新进展 在研究中 科研人员对转基因阿尔茨海默病模型小鼠进行低氧干 预 模拟慢性间隙性高原低压氧环境 研究母鼠孕期低氧对子代小鼠阿尔茨海默病发病影 响 结果发现 经历出生前低氧的成年子代小鼠表现出阿尔茨海默病相关的认知功能障碍 和神经病理的表型 表明尽管阿尔茨海默病典型的神经病理表现出现在生命阶段的中晚期 但是生命阶段早期甚至出生前的血氧不足都可能对阿尔茨海默病的发病产生影响 提示低 氧可能是临床上阿尔茨海默病发病的危险因子 张世忠教授则表示 AD 和 PD 帕金森症英 文缩写 都是和遗传相关的疾病 其实人体变化的每个步骤都跟基因相关 但我们对人体 的认知还非常有限 有老年痴呆症遗传基因的人无疑是罹患 AD 的高危人群 进一步地 5 作为一种和基因相关的疾病 基因的负作用也可能是在某种环境下才被诱导出来 在压力 大 污染重的环境中 正基因和负基因进行斗争 负基因较容易 跳 出来 促发疾病 四 老年痴呆症的超早期预警与疾病风险评估 了解了与老年痴呆症相关的基因之后 就要展开探讨如何用基因来预测和疾病风险评 估了 应用基因检测与分析技术来评估疾病风险 只在具有遗传基础的疾病才有可操作性 老年性痴呆是一个渐进的 不可逆的过程 因此 早发现 早诊 断 早治疗 对于预 防痴呆极其重要 疾病基因的 SNP 是基因多态性 的最主要 的形式 反映了个体与个体之 间的差异本质 那么运用到人们最关心的健康领域 它决定了个体与个体之间疾病易感性 的差异 由此 在人群中通过 SNP 与疾病罹患情况的关联分析可以确定某一疾病的危险型 SNP 把结果运用 到个体 通过检测 SNP 类型可以对个体患该疾病 的风险进行评估 对老 年痴呆相关风险基 因的检测 可以帮您了解自己患老年性痴呆的风险 提前做好预防 并辅 助积极的措施以避免患病帮助已经患老年性痴呆的人 确定发病原因是否由基因异常引起 并能帮助后代预 测患病风险而加以预防 因此 若能及早检测老年性痴呆相关基因 为 疾病的确诊预防提供 重要的参考依据 对具有老年性痴呆家族史 的无症状成人来说 基因检测尤为重要 提前预知老年性 痴呆老年痴呆发生的可能性 对 于老年痴呆的干预与治疗有重要的意义 因为有老年性痴 呆患者的血缘至亲一生中患老年性痴呆的风险为 35 45 患有早期发病老年痴呆的家族 中个体有 50 的可能性将突变的等位基因传给每个孩子 对于处于风险中的没有症状家庭 成员的早期发病家族性 年痴呆的检测在临床上已经是可行的 而且是非常必要的 认识了很多疾病风险相关 SNP 建立老年痴呆风 险评估 模型 用于评估个体疾病的 发病风险 风险评估的意义在于趋利避害 用于进行个性化健康管理 个性化保健 个性 化厢药 个性化预防 个性化体检及采取个性化的行 为生活方式等 最终达到远离疾病的 目的 通过 Open Array 对 于老年痴呆基因 SNP 位点的高通量扫捕和基因序列分析仪的准确 分析 即可实现老年痴呆的超早期预警与疾病风险评估 5 该疾病的治疗方法 5 1 药物治疗 干扰 A1 形成和沉积的药物以 AB 为靶点的阻止老年斑形成的药物可在多个途径起到作 用 可减少 AB 前体蛋白的合成 用反义技术在转录和翻译水平阻止 APP 的合成 减 6 少 AB 的生成 调节脑组织 ot B 一 分泌酶的活性 拮抗 AB 参与的炎症反应 研究 发现 AB 的聚集可 以经补体途 径产生炎症反应 在老年痴呆症病人脑中自介素 6 含量增 加 因此可以使用非类 固醇抗炎药阻止炎症反应 的继续 推迟或 防止老年痴呆症 临 床应用的药物有皮 质激素和非类 固醇类抗炎 药如吲哚美辛 替尼达 普等 5 2 基因治疗 基因治疗利用重组技术将正常基因替换有缺陷的基因 以达到根治基因缺陷的目的 目前尚不能实现 由于老年痴呆症患者胆碱能神经元损害而致体内乙酰胆碱减少 输入外 源性神经生长因子 使其与胆碱乙酰基转移酶在特定神经元区发挥作用 可有效地 防止中 枢胆碱能神经系统损害 促进乙酰胆碱合成和神经元生长与再生 另外 科学家惊喜地 发现 CUTA 蛋白能够影响 淀粉样蛋白 的生成 这也是医学研究的一个突破 5 3 生活习惯方面的辅助治疗 该疾病的治疗还跟很多因素相关 所以除了可以从药物跟基因那方面着手 还可以从 生活很多方面的做法作为辅助因素 饮食控制 避免摄取过多的盐分及动物性脂肪 积 极锻炼 有研究认为 老年人若每周做 3 次运动 每次运动的时间至少为 1 个小时 可 扩张 大脑的海马区 增加该区域内毛细血管的数量 促进该区域新生细胞的生长 从 而起到增强记忆力 预防老年痴呆的作用 勤于动脑 多项研究发现 受教育多者 患 老年痴呆症的危险小 多多社交 多交朋友也有预防痴呆的作用 多社交有助于改善认 知能力 预防外伤 脑损伤可导致大