实现精准医疗的五大环节

实现精准医疗的五大环节 十个月前 新泽西的一位 76 岁尿道癌患者在经过 多年的传统治疗 包括手术 化学疗法和放射疗法均失败 后 发展为尿道癌晚期 基因测序数据显示 这位患者的 HER2 基因拷贝量异常增多 据此 医生们在治疗方案中加 入一种此前通常用于转移性乳腺癌的药物 针对 HER2 基 因变异的注射用曲妥珠单抗 Herceptin 治疗一段时间后 患者病情得到明显改善 这只是精准医疗应用的一个 小案例 由于肿瘤细胞的获得性突变会加速更多突变的发 生和积累 因此导致肿瘤并不是单一的细胞群体 而是由 相对混杂的亚克隆细胞群组成的 传统治疗方案对晚期和 复发肿瘤往往束手无策 因为晚期肿瘤含有的突变更复杂 新突变的发生和积累可能更为迅速 而且复发的肿瘤往往 具有耐药性 而精准医疗依据分子生物学基础定义疾 病亚型 为每位患者设计个体化治疗方案 在分子水平提 供更精确的诊断和治疗 2015 年 精准医疗 随着奥巴马 的宣言一跃成为年度热词 那么 精准医疗的实现目前还 面临哪些关键环节的挑战呢 1 临床及生物信息整合 精准医学的基本思想应是将临床信息 患者表型与基因蛋 白谱进行整合 从而为患者量身制定精准诊断 预后及治 疗策略 基于大规模组学数据和临床医学信息的整合需求 临床信息和信息学是精准医学发展的重中之重 患者 信息表型的精确性对精准医学的实施至关重要 将描述性 的患者信息表型与大规模的组学数字化信息进行整合是精 准医学的关键之一 目前急需制定患者信息的管理系统 标准 计算程序 软件 分析系统以及相关政策 自 2012 年国际千人基因组计划 1092 个人类基因数据和人类遗 传变异图谱的发表和 2013 年英国首相卡梅伦宣布实施十万 人基因组计划 肿瘤基因图谱 TCGA DNA 元件百科 全书 ENCODE 以及人类蛋白质组计划 HPP 也将开 始或已在进行中 将临床描述性信息转化为数字化临 床信息学 还有许多工作要做 例如 将数字评分系统与 慢性阻塞性肺疾病患者的基因谱或蛋白质谱相关联 从而 监测疾病特异性 级别特异性 严重程度特异性的标志物 和网络动态变化 对临床医师而言 点击任意临床表型能 同时找到与之相关的基因或蛋白信息 并通过这种方式指 出疾病分子机制 治疗敏感性 耐药性 潜在监测系统 推测预后等 是相当令人兴奋和有意义的事情 然而 最 具挑战性的难题之一是如何创建可被接受的 标准化的 可重复性的系统或模式 将临床描述性信息表型转化为数 字化模型 2 精准的测量方法 无论是家族性或遗 传性疾病还是肿瘤 代谢 慢性炎症性疾病 都存在基因 突变 鉴定体细胞突变 解释庞大而复杂的数据 检测单 核苷酸变异 插入或缺失 拷贝数异常 结构变异以及基 因融合 优化体细胞变异 并预测个体突变的影响需要高 通量同时精准的方法学 深度分析及二代测序技术的发展 使这一筛查鉴定成为可能 为了拓宽二代测序平台的 应用范围 哈佛医学院的团队开发了能够实现单分子水平 上的并行分析 获得大量蛋白质的互相作用图谱的单分子 互作测序 SMI seq 技术 可以在单分子水平上原位检测 蛋白及其复合体 从根本上提升蛋白质分析的灵敏度 准 确性和多重性 可以用于天然蛋白 重组蛋白 人为新蛋 白和核酸等的检测 还有 Loeb 等人开发的双向捕获双重测 序 很适合对基因组小范围区域进行测序 例如某一外显 子或者血液样本中微量的病毒序列 3 精准的生物标 记物 曾一度被认为性质单一的弥漫大 B 细胞淋巴瘤 DLBCL 通过高通量基因表达谱技术发现 其存在显着 的分子学异质性 至少存在 3 种基因表达亚型 这些亚型 起源于 B 细胞分化的不同阶段 存在不同的原癌基因激活 特征 适用不同的治疗方案 预后也会不同 事实上 疾病基因学的复杂性决定了单一的组学研究很难系统 完 全地解释疾病的整体生物学行为 从而进行精准的疾病细 分 因此 精准的分子标记物是精准医疗应用于临床诊断 和治疗的必要因素之一 4 精准药物治疗 靶向特 异性药物在提高临床疗效方面已经取得巨大进展 例如 内皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂 EGFR TKI 吉非替尼 埃罗替尼已作为临床 EGFR 突变的非小细胞肺癌 NSCLC 靶向特异性治疗药物 HER2 靶向制剂 拉帕 替尼 帕妥珠单抗 ABL 抑制剂 伊马替尼 尼洛替尼 MEK 抑制剂 曲美替尼 和免疫检查点抑制剂抗细胞毒性 T 细胞抗原 4 CTLA 4 单克隆抗体制剂 易普利姆玛等 均在癌症精准医疗中显现出巨大的优势和潜力 精准 医疗为开发新的高选择性特异靶向药物提供了新的契机 人类疾病遗传学验证的靶分子可用于精确开发更有效且低 毒的靶向药物 Dolsten 等率先将精准医疗的概念引入药物 研发中 将携带特定的遗传学变化 如异常基因融合突变 甲基化 乙酰化 蛋白过表达等 的人群入组 依据人类 遗传学 基因组学 二代测序 信号通路 基因相互作用 网络 分子调控 功能机制等制定更安全有效的新治疗策 略 Buffie 等的临床前证据表明 通过整合疾病模型 临床 研究 基因组学临床分析及数学模型鉴定的毒性微生物 能关联特异细菌分类的缺失与不同抗生素诱导感染发生 这表明精准医疗也能用于鉴定临床相关微生物组的缺陷 从而揭示支配肠道微生物失衡或某些疾病的发生的机制 5 法规的保驾护航 美国总统科学技术顾问委员会副主 席 Lander 博士指出 科学进步并不能保证公众从精准医疗 中完全获益 精准医疗需要法规确保精准医疗的 精准 及 医疗 使其能成功发展和应用于公众 标准化测序技 术产生的大量数据信息的复杂分析需要建立精准医疗法规 调控合作组 开发标准化程序收集 分类 储存 分析 整合患者数据 在达到 标准化 也要保证达到 个性化 效果 除了以上五个环节 精准医疗还面对其他一些 挑战 常规临床检验指标很容易被整合到患者的电子 健康记录中 但精准医疗的基因组数据远比这复杂得多 如何将海量数据高效整合并用于临床诊疗 成为精准医疗 发展的问题之一 国际癌症基因组协会 ICGC 对近 14000 位患者的肿瘤样本进行了全基因组检测 发现了在全 基因组范围内的约 1300 万基因变异 因此必须将基因突变 与其他因素整合 从而为一位患者选择治疗方案 但遗憾 的是 一些重要的临床数据 如肿瘤的类型和尺寸 家族 病史和药物使用等 没有进行关联 在实验技术方面 确保测量的可重复性 区分个体间差异是精准医疗的一大 挑战 因为二代测序的测量方法需要更复杂的设备和多流 程操作经验 对测序结果 如何正确理解并选择可用于预 测病疾病的发生 复发 治疗敏感性 治疗抵抗及预后的 靶分子群也是未来的挑战之一