阿托伐他汀钙药理毒理

精品文档 1欢迎下载 化学药品化学药品 6 6 类类 第三部分第三部分 药理毒理研究资料药理毒理研究资料 阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙 药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述 16 116 1 前言前言 16 1 116 1 1 活性成分活性成分 中文通用名 阿托伐他汀钙 英文通用名 Atorvastatin Calcium Trihydricum 汉语拼音 Atuofatatinggai CAS号 134523 03 8 化学名称 7 2 4 氟苯基 3 苯基 4 苯胺基甲酰基 5 2 丙基 吡咯 1 基 3 5 二羟基庚酸钙 R R R 2 4 氟苯基 二羟基 5 1 甲基乙基 3 苯基 苯胺基 羟基 1H 吡咯 1 庚酸钙三水合物 化学结构式 精品文档 2欢迎下载 N F O N H O OH OHO N F O N H O OH OHO Ca 2 3H2O 分子式 C66H68CaF2N4O10 3H2O 分子量 1209 42 外观 白色或类白色粉末 无色 无味 稍有吸湿性 溶解性 易溶于甲醇 微溶于乙醇 丙酮 极微溶于水 16 1 216 1 2 适用症适用症 本品可治疗其总胆固醇升高 低密度脂蛋白胆固醇升高载脂蛋白 B 升高和 甘油三酯升高 原发性高胆固醇血症患者 包括家族性高胆固醇血症 杂合子 型 或混合性高脂血症 相当于 Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型 患者 如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意 可应用本品 在纯合子家族性高 胆固醇血症患者 阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法 如 LDL 血浆透析法 合用 或单独使用 当无其它治疗手段时 以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇 本品适用于冠心病或冠心病等危症 如 糖尿病 症状性动脉粥样硬化性疾病等 合 并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者 16 1 316 1 3 作用机制作用机制 阿托伐他汀钙是HMG CoA还原酶的选择性 竞争性抑制剂 通过抑制肝脏内HMG CoA还原酶和胆固醇的合成而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平 并通过增加肝细 胞表面低密度脂蛋白 LDL 受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢 阿托伐他汀 钙也能减少LDL的生成和其颗粒数 阿托伐他汀钙还能降低某些纯合子型家族性 高胆固醇血症 FH 的低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 水平 而一些类型的人群对其 他类型的降脂药物治疗很少有应答 阿托伐他汀钙片能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症 非家族性高胆固 醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇 TC LDL C 和载脂蛋白 B ApoB 还能降低极低密度脂蛋白胆固醇 VLDL C 和三酰甘油 TG 的水平 并 精品文档 3欢迎下载 能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 和载 脂蛋白 A1 ApoA1 的 水平 16 1 416 1 4 制剂的剂型及规格制剂的剂型及规格 本品的制剂为注射用无菌粉末 规格 0 5g 1 0g 16 1 516 1 5 立题依据立题依据 阿托伐他汀钙最早是由美国华纳 兰伯特公司研制成功 1997 年首先在英国上 市 同年在美国上市 由辉瑞代理销售 2004 年 阿托伐他汀钙成为全球第一 只销售额突破百亿美元的药物 2007 年美国 FDA 批准阿托伐他汀钙新增了用于 非致命性心梗 中风 心脏手术 心衰和心脏病的胸部疼痛等 5 个适应症 从 而巩固了其在高脂血症治疗药市场中的地位 原料药方面 由浙江东港率先突破 从 2005 年前已经有一定规模出口 2009 年开始 该产品专利陆续到期 出口规模也已经成倍增长 但从国际医药 但从全球和国内阿托伐他汀钙的销售情况来看 阿托伐他汀钙的需求目前还处 于上升阶段 国内销售额和在抗血脂类药物中的市场份额都逐年增加 市场前 景较好 预计未来销售额还会不断增加 因此 我公司决定研发本产品 降低 药品价格 造福患者 同时为企业带来效益 16 216 2 药理毒理研究总结药理毒理研究总结 16 2 116 2 1 药效学试验及文献资料药效学试验及文献资料 何文凯 5 等研究了阿托伐他汀钙对自发性大鼠血压及左室功能的影响 从上海 斯莱克实验动物中心购入 30 只大鼠 其中雄性 21 只为高血压实验组 SHR 雄 性 9 只为正常血压对照组 WKY 均为 10 周龄 WKY 组 9 只 予以普通颗粒饲 料喂养 SHR A 组 阿托伐他汀钙治疗组 大鼠 11 只 予以阿托伐他汀钙 50 mg kg d 混入普通饲料粉中 制成饼状喂养 SHR 组 高血压对照组 大鼠 10 只 予以普通颗粒饲料喂养 实验共 16 周 本研究中 SHR A 组 SBP 较 SHR 组低 17 11 mmHg 组内自身比较实验前后未见有统计学意义增高 提示阿托伐他汀 钙的干预有延缓血压升高的趋势 对 SHR 血压控制有良性的影响 实验结束时 SHR A 与 SHR 体质量比较未见明显差异 提示药物对 SHR 的生长发育无显著影 响 辛平 5 等利用广东医学院实验动物科学部提供的 24 只清洁剂雄性 SD 大鼠 体 精品文档 4欢迎下载 重 250 g 左右 进行试验来探讨阿托伐他汀钙是否通过改善 AMI 合并血脂异常 大鼠交感神经重构 发挥抗心律失常作用及其相应的机制 将大鼠随机分为 3 组 假手术组 A 组 AMI 合并血脂异常组 B 组 药物干预组 C 组 每组均 为 8 只 首先制作血脂异常模型 5 除 A 组外 B 组和 C 组每日予以 10 mg kg 脂肪乳剂灌胃 共 4 周 末次灌胃后禁食 12 h 眼眶静脉取血 分离血清 测 定血清血脂水平 按照血脂水平纳入实验对象 继续予以脂肪乳剂灌胃至实验 结束 A 组予以相应量的 0 9 氯化钠溶液灌胃 B 组和 C 组大鼠在血脂异常造 模成功的基础上制作 AMI 模型 腹腔麻醉后 暴露心脏 用 6 0 丝线结扎左冠 状动脉前降支 结扎完后逐层关胸 C 组术后第 1 天即给予阿托伐他汀钙 10 mg kg d 灌胃 4 周 B 组予以相应量 0 9 氯化钠溶液灌胃 A 组开胸后相应 部位冠状动脉只穿线不结扎 研究结果表明阿托伐他汀钙干预后显著改善了 AMI 合并血脂异常大鼠的氧化应激状态 改善 AMI 合并血脂异常大鼠梗死周边 区交感神经重构 16 2 216 2 2 药代动力学试验及文献资料药代动力学试验及文献资料 阿托伐他汀口服后吸收迅速 1 2 h 内血浆浓度达峰 阿托伐他汀片的生物利 用度为95 99 血浆蛋白结合率为98 血浆半衰期为14 h 98 以上的阿托 伐他汀与血浆蛋白结合 由细胞色素P450 3A4 代谢成邻位和对位羟基衍生 物及多种氧化产物 5 窦宇红 5 等人由武汉生物制品研究所购入 18 只雄性健康新西兰兔 平均体重 2 32 kg 将兔随机分组 正常对照组 10 mg kg d 阿托伐他汀钙组 15 mg kg d 阿托伐他汀钙组 每组 6 只 给药前兔禁食 12 h 经耳静脉取血 3 5 mL 给药后按照服药后的时间取血 血液样品的处理与保存参照文献 5 进行 18 只新西兰兔分别单剂量投服 10 mg kg d 15 mg kg d 阿托伐他汀钙的 平均药物浓度 时间曲线如图 1 所示 主要药代学参数见表 1 精品文档 5欢迎下载 图 1 兔投服阿托伐他汀钙后血浆中平均药物浓度 时间曲线 C1 10 mg kg d 组的浓度 时间曲线 C2 15 mg kg d 组的浓度 时间曲线 表 1 兔投服阿托伐他汀钙后的主要药动学参数 16 2 316 2 3 毒理学试验及文献资料毒理学试验及文献资料 4 4 16 2 3 116 2 3 1 一般药理学一般药理学 在2010 年全球最畅销的20 种药品中 美国辉瑞公司用于降低胆固醇的阿托伐 他汀钙居于首位 达到118 亿美元 其通过抑制HMG CoA 还原酶和胆固醇在肝 脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平 并能通过增加肝细胞表面低密 度脂蛋白受体数目而增加LDL 的摄取和分解代谢 4 同时能降低纯合子和杂合 子家族性高胆固醇血症 非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者 的血浆总胆固醇 LDL C 和载脂蛋白B 还能降低极低密度脂