吴一龙教授2017年度肺癌大事记

吴一龙教授 2017 年度肺癌大事记 根据国家癌症中心 2016 年发表于 临床医师肿瘤杂志 CA A Cancer Journal for Clinicians 的数据显示 肺癌发 病率和死亡率均局首位 严重危害我国国民健康 在临床 中 早期可手术患者约占 25 局部晚期肺癌患者约占 25 剩余均为晚期患者 回顾 2017 年肺癌 非小细胞肺癌 NSCLC 领域内的全年进展 突破较 2016 更多 其中不乏 中国学者的精彩表现 广东省人民医院 广东省肺癌研究 所吴一龙教授 在一年一度的 CSCO 礼来网络大讲堂报告 2017 肺癌大事件 中国医学论坛报 记者根据吴一龙 教授演讲 将全年突破一一梳理 回顾 2016 年 肺癌大 事件主要体现在 早期 NSCLC 中辅助治疗可能优于新 辅助治疗 靶向治疗选择更加多样化 表皮生长因 子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 TKI 耐药方面 奥 希替尼 osimertinib 成为 T790M 突变患者的标准治疗 在脑转移治疗中 埃克替尼 icotinib 用于全脑放疗 WBI 之前收获更好转归 免疫治疗选择性地用于肺 癌的各线治疗中 在临床实践中产生了变革性的影响 2017 年 肺癌领域的突破更多 统计全年发表于权威期刊 和在国际学术会议上汇报的研究 具有强大影响力的研究 主要有 18 项 AURA3 CheckMate 012 ASCEND 4 BELIEF Keynote 001 J ALEX CheckMate 026 BRAIN ALEX 2ndROS1 ARCHER 1050 BRAF CheckMate 017 057 Lorlatinib PACIFIC FLAURA E1505 ADJ UVANT 研究 下文将根据这些研究所应用的肺癌分期 早期 局部晚期 晚期 脑转移 逐一介绍 1 可手术 NSCLC 的精准治疗 Part1 辅助靶向治疗落地 对于可手术 NSCLC 的辅助治疗 2017 年获得了令人瞩目 的研究突破 在既往的研究中 EGFR TKI 作为辅助治疗并 未获得显著的生存改善 例如 2002 年的 BR19 研究 纳入 B 或 A 期 NSCLC 患者 头对头比较一代 EGFR TKI 吉非替尼与安慰剂 结果提示术后辅助吉非替尼不能使 NSCLC 患者获益 又如 2015 年 RADIANT 研究公布了在 EGFR 蛋白表达或扩增的 B A 期 NSCLC 患者中 一 代 EGFR TKI 厄洛替尼与安慰剂作为辅助治疗的 DFS 无显 著的差异 尽管在 EGFR 突变阳性患者中 厄洛替尼组 DFS 有优势 但这一差异并无统计学意义 同时期公布的 SELET 研究 纳入携带 EGFR 突变的 IA IIIA 期 NSCLC 术 后患者 在其接受常规辅助化疗或放化疗后 予以厄洛替 尼 150 mg d 持续 2 年 口服 结果显示 研究入组患 者的 2 年中位 DFS 率达 89 62 的患者复发后接受厄洛 替尼再次治疗 治疗中位时间为 10 月 接近一线 TKI 治疗 的数据 但这项研究是 期单组研究 在没有随机对照研 究长期随访结果之前 仍难以确定 TKI 术后治疗使患者获 益 在此背景下 2017 年美国临床肿瘤学会 ASCO 年会 上公布的 ADJUVANT CTONG1104 研究的结果 使靶向药 物成为了 A 期 N1 N2 患者辅助治疗的一个新选择 研究在 A 期 N1 N2 伴 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者中 使用吉非替尼作为术后 R0 切除 辅助治疗的方 案 结果发现 与长春瑞滨联合顺铂的术后标准含铂双药 辅助化疗方案相比 吉非替尼组患者的中位 DFS 延长了 10 7 个月 且安全性更佳 研究的森林图提示 N2 患者获 益最多 考虑到这些优势 对于这类患者 尤其是 N2 患者 吉非替尼是一种术后辅助治疗选择 研究也在 2017 年 11 月 22 日在线发表于 柳叶刀 肿瘤学 Lancet Oncol 美 国临床肿瘤学会 ASCO 现任主席 Bruce E Johnson 教授 认为这项研究使得 精准医学不仅体现在晚期疾病 在早 期肺癌中也显露曙光 在 Lancet Oncol 发布的同期述评中 Terry L Ng 博士和 D Ross Camidge 博士认为 随着靶向治 疗的引入 研究重新定义了辅助治疗 在述评中 提出了 肺癌的微小残留病 MRD 这一概念 并围绕这一概念展 开了关于辅助治疗的 7 问 可用于 MRD 检测的最佳技 术是什么 在标准辅助治疗后 检测 MRD 的最佳时机 为何 如何定义 MRD TKI 是该尽早使用还是应该 等到复发时再用 能否通过合理的联合用药来增强 EGFR TKI 在辅助治疗中的疗效和免疫原性 对于发现 有 MRD 或没有 MRD 的患者而言 随访检测的最佳频率各 为何 通过对 MRD 的定义进一步探索 以明确辅助化 疗以及放疗的治疗地位 研究对于靶向辅助治疗的发现并 非孤例 同样是在今年 天津医科大学肿瘤医院王长利教 授团队在世界肺癌大会 WCLC 年会上 公布了 EVAN 研究的结果 这项多中心随机 期的研究证实 厄洛替尼可作为 IIIA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者完全切除术后辅助治疗的选择 另 一方面 一项自 2017 年 9 月开始 为期 2 周 在与癌共舞 癌度 Haalthy 和觅健 4 个患者社区发放的调研 回收有效 问卷 719 份 结果显示 42 72 的患者在回答 基于您现 在对自己疾病和现有治疗方案的了解 在手术后 您会怎 么选择辅助治疗方案 这道问题时选择了靶向治疗药物 原因有以下几点 17 05 的患者选择 最新研究显示 延 缓复发 28 7 个月 相比化疗多出 10 7 个月 31 82 的 患者选择 副作用更少 39 77 的患者选择 以上 2 种原 因都有 另外还有 11 36 不愿意化疗 数据显示出 患者对 TKI 辅助治疗的强烈渴望和未被满足的临床需求 Part2 辅助抗血管生成未能获益 在辅助治疗方面 除了 EGFR TKI 其他的探索也在开展 E1505 是一项 III 期临床研究 耗时 10 年 比较了术后化疗 顺铂 长春瑞滨 顺铂 多西他赛 顺铂 吉西他滨 顺铂 培美曲塞 联合或不联合贝伐单抗的疗效 这项研 究的最终结果今年发表于 Lancet Oncol 可惜得出的是阴性 结果 提示辅助抗血管生成这条路没走通 Part3 肺叶切除 淋巴结清扫仍为 期 NSCLC 标准治疗 随着立体定向放疗 SBRT 治疗 期 NSCLC 的 7 年随访 结果发表于 癌症 Cancer 杂志 关于 SBRT 与手术的 治疗之争也在今年重燃 战火 由于 SBRT 尚缺乏具有说 服力的大样本前瞻性临床研究数据 针对这一问题 美国 临床肿瘤学杂志 J Clin Oncol 今年 11 月发表了 ASCO 推荐的美国放射肿瘤学会循证指南 在指南中 对于 期 NSCLC 除了临床试验外 不推荐 SBRT 肺叶切除 淋巴 结清扫仍是目前的标准治疗 亚肺叶切除仅限于特别情况 SBRT 可用于手术高危或医学院因不适于手术者 2 局部 晚期 NSCLC 的精准治疗 Part1 免疫检查点抑制剂首次应用 于局部晚期 NSCLC 对于局部晚期 NSCLC 的治疗 之前比较引人注目的结果 还是在 2005 年 SWOG 0023 研究在局部晚期 NSCLC 患者 中 探索了同步放化疗后巩固化疗和靶向治疗的价值 靶 向巩固治疗未能提高未加选择患者的生存获益 在今年 作为针对不可切除 III 期 NSCLC 患者最大规模的临床试验 PACIFFIC 研究证实 在同步放化疗后 程序性死亡受 体配体 1 PD L1 单抗 durvalumab 可延长 PFS 期超过 11 个月 较安慰剂提高了 3 倍 18 个月的 PFS 率达 44 安 慰剂组仅为 27 0 这一结果 是过去从未出现的突破性 成果 森林图显示 同步放化疗后加用 durvalumab 能使 各个亚组的患者均受益 此外 durvalumab 的毒性可耐受 在严重毒性事件方面 与安慰剂组类似 研究也发布于 新英格兰医学杂志 N Engl J Med 伴随着 PACIFIC 研 究结果的公布 也随之带来了一个非常重要的问题 那就 是 研究中所取得的良好转归 是由于化疗对免疫治疗 的影响 还是放疗 还是放化疗都有影响 Part2 需对放疗 或化疗与 CPI 的相互作用做进一步研究 针对 PACIFIC 研究所引申出的问题 2017 年发表于 Lancet Oncol 的 KeyNote 001 研究首先对放疗能否促进免疫治疗疗 效给出了回答 KeyNote 001 研究是一项 期研究 在 2015 年发表于 N Engl J Med 时 结果显示 pembrolizumab 治疗进展期 NSCLC 患者的中位 PFS 为 3 7 个月 中位 OS 为 12 个月 今年发表于 Lancet Oncol 的进一步结果显示 放疗联合免疫 治疗 可以起到改善肿瘤局部控制 进而改善总体控制 并诱导产生具有记忆功能的特异性抗癌免疫效果 克服 PD L1 抑制剂的耐药 另一方面 此次 WCLC 年会上的一份 Poster 则对化疗能否促进免疫治疗疗效给出了线索 这项 研究在小鼠肿瘤模型中 发现培美曲塞能够发挥肿瘤免疫 调节作用并增强免疫检查点阻断的功效 这一结果在一定 程度上 给出了化疗能否影响免疫治疗疗效的答案 但这 毕竟是在小鼠模型中的结果 期待未来能在临床研究中重 复这一发现 3 晚期 NSCLC 的精准治疗 Part1 晚期 NSCLC 的靶向治疗 从 2009 年的 IPASS 研究开始 对于晚期 NSCLC 的靶向治 疗研究 WJTOG3405 NEJ002 OPTIMAL EURTAC ENSURE LUX3 LUX6 LUX7 CTONG0901 等 惊喜不断 EGFR TKI 的最佳序贯治疗策略需要进一步确定在 2017 年 欧洲肿瘤内科学会 ESMO 年会上公布结果的 FLAURA 研究中 与标准一线治疗相比 对于 EGFR 突变的 NSCLC 患者 三代 EGFR TKI 奥希替尼治疗的中位 PFS 期为 18 9 个月 对照组为 10 2 个月 疾病进展风险降低 54 研究 也同期发表于 N Engl J Med 同样发表于 N Engl J Med 同 样是针对奥希替尼的 AURA3 研究 在 EGFR T790M 阳性 的 NSCLC 对比含铂化疗联合培美曲塞 奥希替尼治疗后 的 PFS 客观缓解率 ORR 显著更优 且治疗毒性更小 充分显示了奥希替尼在二线治疗中的优势 面对奥希替尼一线二线运用中都显著可见的生存优势 FLAURA 研究带给全世界最大的争议是 到底该不该把奥 希替尼用于一线治疗 针对 T790M 突变 2017 年发表于 柳叶刀 呼吸医学 Lancet Respir Med 杂志的 BELIEF 研究 探索了厄洛替尼联合贝伐珠单抗的疗效 结果表明 所有患者的中位 PFS 期为 13 2 个月 T790M 突变患者中位 PFS 期为 16 0 个月 无 T790M 突变患者中位 PFS 期为 10 5 个月 研究结果为 EGFR TKI 联合抗血管生成药物的有效 性提供了有力的证据 值得注意的是 尽管既往预期 T790M 突变发生率并不太高 但研究中的检测结果显示 34 的患者为 T790M 突变阳性 同样是在 2017 年 Lancet Oncol 发表的 ARCHER 1050 研究 在 EGFR 突变阳性人群 中一线对比二代 EGFR TKI dacomitinib 和一代 EGFR TKI 吉非替尼的疗效 结果显示 dacomitinib 治疗后的 PFS 显 著更优 14 7 个月对 9 2 个月 面对这些结果 可以说 一代 二代 三代 EGFR TKI 形成了 诸侯混战 的局面 其中 dacomitinib 和贝伐珠单抗成为其中的 搅局者 临 床如何排兵布阵 需要思考的问题有 2 个 其中一个就是 奥希替尼的耐药机制会是什么 如果是完全未知的突变模 式 那将其一线应用后 一旦耐药出现 会很棘手 同样 一代 EGFR TKI 联合贝伐珠单抗可能的耐药机制又是什么 另外 药物的价格和治疗效价比也是一个很重要的考虑因 素 研究的数据呈现于此 临床具体应该如何应用才是最 佳策略 还有待我们共同探索 ALK 抑制剂百花齐放在 ALK 突变方面 ALEX 研究结果使 得艾乐替尼 alectinib 成为 新的传奇 ALEX 研究在 ALK 抑制剂通路上 将艾乐替尼与克唑替尼的头对头的比 较 其中艾乐替尼组的中位 PFS 期 20 3 个月 各个亚组 人群中的生存改善均很显著 包括脑转移人群 研究在今 年发表于 柳叶刀 Lancet 杂志 这样的生存获益 已 经超越了一代加上二代总的生存 而在耐药方面 ALK 与 EGFR 不同 都是散点突变 因此 从一代到三代 耐药问 题并无显著的差别 可以想象 一旦艾乐替尼上市 其将 会成为毫无悬念的一线用药 但 ALK 突变研究的故事不仅 于此 一代 二代 三代 ALK TKI 百舸争流 今年 Lancet Oncol 发表了三代 ALK TKI lorlatinib 在 ALK 突变或 ROS1 突变晚期 NSCLC 中的 期研究结果 研究显示 对于 ALK 阳性患者 ORR 为 46 对于接受过 2 种 TKI 治疗 的患者 ORR 为 42 在 ROS1 阳性患者中 ORR 为 50 同年 J Clin Oncol 上发表了二代 ALK TKI brigatinib 的治疗克唑替尼耐药 NSCLC 患者的 II 期结果 结果显示 研究者评估的 90 mg 和 180 mg 剂量组 ORR 分别为 45 和 54 中位 PFS 期为 9 2 个月和 12 9 个月 此外 ASCEND 4 研究显示 对于 ALK 阳性患者 对比以铂类为 基础的化疗 顺铂或卡铂 AUC5 6 加培美曲塞 每 3 周一次 进行四个周期后用培美曲塞维持 色瑞替尼 ceritinib 一 线治疗可将中位 PFS 期改善近两倍 研究也于 2017 年发表 于 Lancet 杂志 新的靶点走向临床除了 EGFR ALK 也有不少针对 NSCLC 罕见突变的研究取得了良好的结果 J Clin Oncol 上发表了色瑞替尼治疗 ROS1 重排 NSCLC 的 II 期结果 研究显示 色瑞替尼的 ORR 为 62 其中 1 例完 全缓解 CR 19 例部分缓解 CR 全体患者的中位 PFS 期为 9 3 个月 中位总生存 OS 期为 24 个月 针对 BRAF 突变 2017 年发表于 Lancet Oncol 的一项 II 期研究 显示 dabrafenib 联合 trametinib 治疗初治 BRAFV600E 突 变 NSCLC 68 的患者在用药 9 个月后没有疾病进展 此外 一项 II 期研究 LURET 中 RET 突变约占 2 2 在 RET 突变的 NSCLC 患者中 凡德他尼 vandetanib 治 疗后 47 患者达到客观缓解 中位 PFS 期为 4 7 月 Part2 晚期 NSCLC 的免疫治疗 生物标记物方面的新发现去年 CheckMate 026 研究与 Keynote 024 研究分别使用 nivolumab 和 pembrolizumab 一线 治疗驱动基因阴性 PD L1 阳性的晚期 NSCLC 两项研究同 期亮相于 ESMO 大会 却分别呈现了一阴一阳的结果 今 年 CheckMate 026 研究成功翻盘 通过提出将肿瘤肿瘤突 变负荷 TMB 作为生物标记物 登陆 N Engl J Med 研 究通过探索分析分析 在高 TMB 患者中 nivolumab 治疗 的 PFS 改善更显著 中位 PFS 为 9 7 对 5 8 个月 HR 为 0 62 ORR 更高 46 8 对 28 3 此外 IMpower150 研 究纳入 期非鳞 NSCLC 患者 随机予以 atezolizumab 卡铂 紫杉醇 A 组 atezolizumab 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 B 组 以及贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 C 组 随后 A 组应用单药 atezolizumab 维持治疗 B 组应用贝伐珠单抗 atezolizumab 维持治疗 C 组应用贝伐珠单抗维持治疗 结 果显示 B 组比 C 组患者疾病恶化和死亡风险显著更低 中位 PFS 达 8 3 个月 IMpower150 是第一个比较一线治疗 中 PD L1 抑制剂 VEGF 抑制剂联合化疗的 3 期随机临床 试验 对于研究的阳性结果是否会改变临床实践 目前学 界内的权威观点为 Not Yet 值得注意的是 研究中分析 了 Teff 基因标签 效应 T 细胞的数量 T effector 并 提出可将 T effector 作为免疫治疗的标记物来预测疗效 免疫治疗在一线或二线治疗中都获得了长期生存数据 CheckMate 017057 在今年公布了其 3 年 OS 结果 nivolumab 二线治疗鳞癌和非鳞癌患者的 3 年 OS 分别达 16 和 18 去年万众瞩目的 Keynote 024 研究也在今年的 WCLC 会议上更新了其 OS 结果 分析显示 pembrolizumab 单药 一线治疗 在 PD L1 50 的患者中 中位 OS 达 30 个月 此外 探索 nivolumab 联合 ipilimumab 一线治疗的 CheckMate 012 研究结果显示 联合治疗在所有患者中的中 位 PFS 期为 19 个月 中位 OS 期为 24 个月 这些长期生存 数据鼓舞人心 目前免疫治疗的联合治疗探索不断 正在 开展的研究如下图所示 Part3 脑转移的治疗 小分子靶向药物优于化疗优于全脑放疗在晚期 NSCLC 患者 中 约 40 会发生脑转移 针对脑转移这一治疗难题 2017 年发表于 Lancet Respir Med 的 BRAIN 研究 纳入脑 转移灶3 个的患者 比较 EGFR TKI 埃克替尼与全脑放 疗 WBI 结果显示 埃克替尼治疗后的中位颅内疾病无 进展生存 iPFS 期为 10 0 个月 显著更优 而之前提及的 AURA3 研究证实 奥希替尼对中枢神经系统 转移 CNS 患者的 ORR 40 对 17 和中位 PFS 期 8 9 个月对 5 7 个月 显著优于化疗 脑膜转移成为棘手的临床 问题现有 TKI 在脑转移治疗中的缓解率 中位 PFS 和 OS 总结如下表 通过比较可以发现 血脑屏障 BBB 透过率更佳的药物 治疗获益未必显著优于透过滤欠佳的 这也引发临床的思 考 对于小分子靶向药物 BBB 透过率是否重要 发生 脑转移的非小细胞肺癌患者预后较差 其中以软脑膜 LM 转移预后最差 尽管 2017 年针对脑转移的研究有 所突破 但 LM 仍是临床的棘手问题 如何突破 有待来 年继续研究 此外 使用小分子靶向药物治疗脑转移时 还需要考虑其可能的耐药机制是什么 针对脑膜转移的新型 TKI 在加速发展中针对小分子靶向药 物与放疗应该如何选择 以及治疗顺序等问题 2017 年 美国医学会杂志 肿瘤学 JAMA Oncol 发布了 clinical evidence synopsis 建议 EGFR