磺脲类药物的应用专家共识

磺脲类药物应用专家共识 出处 国外医学内分泌学分册 2004 年 7 月第 24 卷第 4 期 中文正文 目前已知 2 型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素共同导致的胰岛素分泌缺 陷和胰岛素生物效应降低 继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病 治疗 2 型糖 尿病的新药也随着对此病发病机制 病理生理认识的深入而相继出现 磺脲类药物作为最 早发现和最为广泛使用的口服降糖药物 考虑到中国患者明显肥胖 胰岛素抵抗为主者较 少以及药物的价格因素 这类药物非常适合中国国情 近年来磺脲类药物的新品种 新剂 型不断出现 例如每天一次的控释片 缓释片的出现 既降低了服用剂量 又方便了患者 服用 以下主要就磺脲类降糖药的种类 作用特点 分子机制 降糖效果及安全性等方面 作一综述 1 磺脲类药物的发展历史 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能 1942 年法国 Montpellier 大学内科医师 Janbon 观察到伤寒症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应 同校的药理学 家 Loubatiere 随即进行了基础研究 发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降 但切除胰腺后 再给予磺胺类药物 血糖却没有下降 提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用 1955 年 Franke 和 Fuchs 在试验一新型改良磺胺 Carbutamide 时发现该磺胺药能导致震颤 出汗等 低血糖反应 1955 年至 1966 年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床 它们包括甲磺 丁脲 氯磺丙脲 妥拉磺脲 醋磺己脲 1966 年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先 后被发现并广泛使用至今 它们包括格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 格列喹酮 格列波 脲 格列美脲 第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较 前者对磺脲类受体 SUR 的亲 和力低 脂溶性差 细胞膜的通透性差 需口服较大剂量 数百 数千毫克 才能达到相同 的降糖效果 另一方面 第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物其所引起的 低血糖反应及其他不良反应的发生率高 因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少 目前 国内常用的磺脲类药物中格列本脲 格列美脲 格列吡嗪控释剂 格列齐特 格列齐特缓 释片为中长效制剂 降糖作用较强 格列喹酮 格列吡嗪普通剂型属短效制剂 作用时间 较短 大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄 仅格列喹酮主要经胆道排出 大约 5 经肾排泄 故适用于轻 中度肾功能不全的患者 各种磺脲类药物的药理作用特点见表 1 2 磺脲类药物的降糖机制 2 1 胰腺内作用机制现已清楚 促使 细胞 KATP关闭是胰岛素释放的主要机制 磺脲类 药物以及葡萄糖 通过转运 磷酸化 氧化代谢产生 ATP 均可通过此机制刺激胰岛 细胞 释放胰岛素 近年来对磺脲类药物刺激胰岛 细胞分泌胰岛素的分子机制认识也不断深入 和完善 包括以下两条途径 2 1 1 依赖 ATP 敏感的钾离子通道 K ATP 的途径磺脲类药物通过特异性结合于 细胞 膜上的 SUR 使钾通道关闭 细胞内的 K 外流受阻 因而胞内 K 升高 细胞膜去极化 从而触发 L 型电压依赖的 Ca2 通道开放 细胞外 Ca2 内流增加使胞浆内 Ca2 浓度升高 刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌 这一过程可能由 Ca2 钙调蛋白依赖的蛋白激酶 CaMK 介导 2 1 2 不依赖 KATP 通道的途径 近十年来发现磺脲类药物并不局限于与 细胞膜上的 SUR 结合 研究发现 3 H 标记的格列美脲和 3 H 标记的格列本脲还可与 细胞内胰岛素分 泌颗粒膜上的一种名为 65KD 的蛋白结合 通过对 细胞的电压钳研究还证实 磺脲类药 物可不通过关闭 KATP 而直接加强 Ca2 依赖的胰岛素分泌作用 这些均提示磺脲类药物具 有不依赖 KATP 通道的促胰岛素分泌作用 Ren strom 等最近阐述了其作用的分子模式 分 泌颗粒内 pH 值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件 胰岛素分泌颗粒膜上的 v 型质子 泵 v H ATPase 负责将 H 泵人分泌颗粒内使颗粒内环境酸化 这一过程需要颗粒膜上的 CIC 3 氯离子通道同时将 Cl 转运人颗粒内以保持电中性 磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜 上的 65KD 受体蛋白 gSUR 结合后 引起与之偶联的 CIC 3 氯离子通道活性增加 后者与 分泌颗粒膜上的 v H ATPase 协同作用 分别将细胞浆中的 Cl 和 H 转运人分泌颗粒内 使 颗粒内的微环境极度酸化 从而引起胰岛素以胞吐方式分泌 见图 1 2 2 胰外作用机制 磺脲类药物除对 细胞具有直接刺激作用外 近年采用葡萄糖钳夹技 术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加 l0 52 平均 29 但也有研 究者认为此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善 总体看来不同磺脲类药物可能具有程 度不同的内在拟胰岛素作用 但大多数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用 可 能并不具有实际临床意义 大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌肉中具有直 接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用 格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄 糖转运子 GLUT 4 1 的转位 激活糖原合成酶 降低糖原合成酶激酶 3 活性 从而促进 外周组织的葡萄糖利用 其胰外作用分子模式为 格列美脲以一种不可饱和的和时间依赖 的方式直接插入脂肪细胞 肌细胞细胞膜上的 Caveolae DIGs Caveolae Detergent insolubleglycolipid enriched rafts 区 通过直接影响 DIGs 的结构 组成和 或 通过诱导糖基 磷脂酰肌醇 GPt 一磷脂酶 C PLC 的激活使 GPI 一脂质 蛋白从 DIGs 释放 进而引起特异 性的 DIG Caveolae 成分的重新分布 结果 酰化的非受体酪氨酸激酶 non RTK 例如 pp59Lyn 从 Caveolin 一种 29 ku 的膜蛋白 分离并迁移至细胞膜的非 DIG 区而被解除抑 制 这些过程伴随着 Caveolin 的酪氨酸磷酸化 这进一步使 pp59Lyn 和 Caveolin 间的相互 作用失去稳定或抑制它们重新结合 被活化 non RTK 使胰岛素受体底物 IRS 蛋白在特定的 酪氨酸残基磷酸化 进而发动代谢性的拟胰岛素信号 通过磷脂酰肌醇 3 激酶 PI3K 通路 沿着 IRS 下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及 GLUT4 转位装置 3 磺脲类药物的药效 3 1 降糖作用 多项临床试验表明磺脲类药物刺激胰岛素释放的量可达非药物刺激的 2 倍 左右 虽然各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同 但经调整剂量后 每片磺脲类药物 的降糖效果基本相当 磺脲类药物的降糖幅度与起始治疗时患者的空腹血糖 FPG 水平直接 相关 对于起始治疗时糖化血红蛋白 A1c HbA1c 10 FPG 在 200 mg dl 1 mg dl 0 0555 mmol L 左右的 2 型糖尿病患者 磺脲类药物可使其 FPG 降低 60 70 mg dl HbAlc 降低 1 5 2 0 磺脲类药物的日剂量范围较大 在一定剂量范围 内 其降糖作用呈剂量依赖性 但也取决于患者尚存的胰岛功能 一旦超过最大有效浓度 后降糖作用并不随之增强 而副反应明显增加 例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可 达 30 mg d 格列吡嗪控释片 最大剂量为 20 mg d 能使药物在 24 h 内以较低浓度持续释 放 可维持血药浓度 50 300g L 恰好在格列吡嗪的有效血药浓度范围内 FPG250 mg dl 或 FPG 下降 20 mg d1 称为磺脲类药物原发性失效 有些患者在初 始治疗时反应良好 但经过数月或数年后疗效减弱或消失 称为磺脲类药物继发性失效 每年发生率 5 10 大约 10 年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类 降糖药或胰岛素 继发性失效不仅发生于磺脲类药物 双胍类药物的继发失效每年发生率 也约 5 10 继发失效的主要原因为 J3 细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗 不能缓解 联合用药可以减少继发性失效的发生率 如和双胍类药物 噻唑烷二酮类 胰 岛素合用 3 6 磺脲类药物的选药原则 1 可作为非肥胖 2 型糖尿病的一线用药 2 老年患者或以 餐后血糖升高为主者宜选用短效类 如格列吡嗪 格列喹酮 3 轻 中度肾功能不全患者 可选用格列喹酮 4 病程较长 空腹血糖较高的 2 型糖尿病患者可选用中一长效类药物 格 列本脲 格列美脲 格列齐特 格列齐特缓释片 格列吡嗪控释片 4 安全性 4 1 低血糖反应 磺脲类药物的不良反应发生率低 约 2 5 第二代磺脲类药物不 良反应发生率较第一代更低一些 磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症 增加磺脲类 药物发生低血糖事件的主要因素有 高龄 饮酒 肝 肾疾病 多种药物相互作用 氯磺 丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物 格列本脲的代谢产物也具降糖活性 两者均由肾脏排 泄 因此在老年患者中尤其是合并有肾功能减退患者中常可引起严重而持久的低血糖反应 格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂 但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的 降糖作用 低血糖发生率较格列本脲显著降低 格列喹酮 格列吡嗪的作用时间均较短 且格列喹酮只有 5 经肾排泄 因而老年人使用较为安全 但应注意部分格列吡嗪在消化 道进行肠肝循环 肝功能不全时其作用时间延长 4 2 体重增加 另一令人关注的问题是长期使用磺脲类药物过程中的体重增加 临床研究 表明格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低 4 3 其他不良反应 磺脲类药物其他少见的不良反应包括 恶心 呕吐 胆汁淤积性黄疸 肝功能异常 白细胞减少 粒细胞缺乏 贫血 血小板减少 皮疹等 氯磺丙脲还可引起 抗利尿激素不适当分泌而导致低钠血症和水潴留 4 4 禁忌症和注意事项 磺脲类药物禁忌症 l 型糖尿病患者不可使用 急性严重感染 手术 创伤或糖尿病急性并发症者 严重的肝 脑 心 肾 眼等并发症者 磺脲类药物 使用注意事项 妊娠和哺乳妇女需改用胰岛素治疗 老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调 整 不推荐儿童服用 肝肾功能不全的患者酌情使用 对磺胺类药物过敏者慎用 5 磺脲类药物治疗与微血管病变及心血管事件 长程磺脲类药物治疗严格控制血糖可降低糖尿病微血管病变的发生率 按英国前瞻性 糖尿病研究 UKPDS 经验 在中位数 l1 年的治程中 磺脲类 氯磺丙脲 格列本脲 强化治 疗组与传统治疗组相比较 中位数 HbA1C 分别为 7 0 及 7 9 视网膜 肾脏 神经 病变的相对危险度降低 25 有显著性差异 心肌梗死的相对危险性于强化治疗组亦下降 了 l2 但尚未达到统计学意义 P 0 052 提示为降低糖尿病患者冠心病事件需同时控 制多重危险因素 尤其是血脂异常 鉴于心肌细胞 血管平滑肌细胞上存在有 ATP 敏感的 钾离子通道 SUR2A SUR2B 其生理功能为在缺血 缺氧时该通道开放 可降低心肌耗 氧需求及扩张血管 磺脲类药物的药理作用为使 SUR 关闭 因而此类降糖药对心血管事件 是否有潜在的不利影响 以及不同磺脲类药物对胰岛 细胞上 SUR1 以及心肌 血管细胞 中 SUR2A SUR2B 的作用是否有差别等问题受到关注 在体外试验中 由于所用的细胞 类型 不同动物的心肌 血管或组装 KATP 的卵母细胞膜夹片 的差别和测定 SUR 功能方法 的不同 受体亲和力 微电流变化 其结果不尽相符 体外实验与人体实验所见也有矛盾 总的来说 在体外实验中 格列齐特 格列吡嗪 甲磺丁脲对 细胞 SUR1 的选择性较格 列本脲为强 在细胞膜夹片电流变化研究中 格列本脲与格列美脲结果相仿 而在人体心 中缺血预适应研究以及前臂血流灌注变化研究中 格列美脲明显优于格列本脲 对心血管 细胞 KATP 的开放无不利影响 其他磺脲类药物对人体心脏缺血预适应的影响如何尚有待 明确 从临床已有的研究结果探讨 前已述及 UKPDS 研究认为磺脲类药物对心脏事件并无 不利影响 磺脲类药物强化血糖控制组心肌梗死发生率低于传统治疗组 澳大利亚 MONICA 多中心研究显示 发生急性心肌梗死的 2 型糖尿病患者中 事件发生前用格列本 脲 格列齐特或胰岛素治疗的亚组病死率并无差别 另一方面 Mayo Clinic 报道急性心肌梗死后做直接球囊血管成形术的糖尿病患者中 用磺脲类药物治疗者较未用磺脲类药物者早期病死率明显升高 为一独立因素 而住院期 间出现的室性心律失常及后期不良事件的发生与磺脲类药物的应用不相关 以上资料表明 对于一般未发生心脏事件的 2 型糖尿病患者 根据病情选用磺脲类药 物治疗是安全的 对于有心血管病高危因素的患者或以往已发生过心肌梗死者 如用磺脲 类药物宜选择格列美脲 格列齐特或格列吡嗪 而不用格列本脲 对发生急性心肌梗死的 患者 在急性期尽可能用静脉滴注胰岛素控制高血糖 继之以皮下注射胰岛素 急性期过 后 如按糖尿病病情拟用磺脲类药物者 选择同上 6 小结 经过半个世纪的发展 磺脲类药物已成为口服降糖药家族中成员最多的一族 各种磺 脲类药物的药代动力学 药效 不良反应等诸多方面均存在差异 磺脲类药物可作为非超 重 肥胖 2 型糖尿病患者的一线用药 所有 2 型糖尿病患者如果单药治疗未能达标或失效 可与胰岛素 双胍 胰岛素增敏剂联合使用 主要参考文献 1 Matthaei S Stumvoll M Kellerer M et a1 Pathophysiology and pharmacological treatment ofinsulinresistance EndocrRev 2000 21 585 618 2 Peter P Frank R Nick G et a1 Sulfonylurea stimulation of insulin secretion Diabetes 2002 51 Suppl 3 368 376 3 Renstrem E Barg S Thevened F et a1 Sulfonylurea mediated stimulation of insulin exocytesis via an ATP sensitive K channel independent action Diabetes 2002 51 Suppl 1 33 一 36 4 Muller G The molecular mechanism of the insulin mimetic sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amary1 Mol Med 2000 6 907 933 5 Dills DG Schneider J Glimepiride Glyburide Research Group Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Harm Metab Res 1996 28 426 429 6 Muller G Dynamics of plasma membran e micred oma ins and cmss talk to the insulin signalling cascade FEBS Lett 2002 531 81 87 7 DeFrenzo RA Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus Ann Intern Med 1999 13l 281 303 8 Richard A Michelle S Phillip B Oral agents for