肌张力障碍(全).ppt

1 肌张力障碍dystonia 杨任民安徽省中医学院神经病学研究所 2 同义词和曾用名 肌张力障碍 dystonia 曾称畸形性肌张力障碍 dystoniamusculorumdeformans Schwalbe1908 Ziehen1911 Oppenheim1911 进行性脊柱前凸性步行障碍 dysbasialordoticaprogressiva Oppenheim1911及Fraenkel1912 扭转性神经症 torsionneurosis Ziehen1911 3 同义词和曾用名 小儿进行性扭转痉挛 progressivetorsionspasmofchildhood Flatau及Sterling 1911 扭转性肌张力障碍 torsiondystonia Mendel 1919 特发性扭转性肌张力障碍 idiopathictorsiondystonia Eldridge 1976 遗传性扭转痉挛 hereditarytorsiondystonia 4 目前临床常用名为 肌张力障碍 dystonia 畸形性肌张力障碍 dystoniadeformans 5 本病首先由Destarac 1901 以斜颈与机能性痉挛记载 1908年Schwalbe报告1例犹太人畸形性肌张力障碍 此例患者被Ziehen认为属癔病范畴 迨至1911年 Oppenheim与Flatau等分别肯定本病属器质性疾病 不同于癔病 1919年Mendel通过对33例患者的详细分析 确定了本病的临床特征 并命名为扭转性肌张力障碍 1944年Herz经120例患者的观察 进一步确认了本病为一独立的疾病单位 历史与概念 6 肌张力障碍定义与概念的变迁固定于或比较固定于某一个姿势 Denny Brown 1962 肌张力障碍是一组累及全身骨骼肌或部分肌群的协同肌 agonist 和拮抗肌 antagonist 同时发生不协调收缩 引起持续或间歇性以颈 躯干 四肢 面部肌肉的强烈 扭转样不自主运动和姿势异常 Rondot 1982 7 定义与概念的变迁近年 肌张力障碍医学研究基金会 DystoniaMedicalResearchFoundation 名词委员会提出新的定义为 由于持续性肌肉收缩引起的扭转性 反复性不自主运动为核心所构成肢位或姿势异常的一种综合征 8 流行病学 据流行病学调查资料 本病多见于犹太人 发病率为 美国的犹太籍人1 3 8 4 0万 携带者约1 200人 美国白人为1 20万 男性略高于女性 1 4 1 9 遗传病学 10 遗传病学 特发性肌张力障碍分为遗传性与无遗传性二大类 Oppenheim报告的Ashkenazi区Jewish 犹太 家系的肌张力障碍患者 大都属有遗传性型 常染色体隐性遗传 称做Oppenheim型肌张力障碍 Oppenheim sdystonia 1944年Herz分析120例本病患者 发现家族中有同样发病者 而提出本病与遗传有关 据近年欧美流调资料 犹太人一般为常染色体隐性遗传 非犹太系为常染色体显性遗传 其渗透率约40 携带者约60 70 故过去曾报告非犹太人为常染色体隐性遗传的肌张力障碍家族 实际上是常染色体显性遗传 11 遗传病学日本报告的特发性肌张力障碍 大多为散发型 非遗传性型 偶有报告为常染色体显性遗传 菲律宾人报告呈X性连锁遗传 Kupke等 1990 证明特发性扭转性肌张力障碍患者的基因定位于X染色体的长臂近端 Xq21 12 1989年Ozelius对法系加拿大籍的后裔及北美非犹太系的二个肌张力障碍大家系检测 结果是由于第9号染色体长臂 9q34 上的DYT1基因突变所致 Kramer 1990 报告Ashkenazi区Jewish家系后裔的肌张力障碍患者及非Ashkenazi区Jewish家系的部分常染色体显性遗传的少年型患者的基因也定位于9q32 34 遗传病学 13 遗传病学因此目前认定 本病基因异常主要定位于9q 其原因为谷氨酸密码碱基946 948的GAG排列缺失 DYT1全长约8kb 编码一种扭转A torsinA 蛋白 由332个氨基酸构成 分子量为37813Da 此蛋白与热休克蛋白相似 14 Bressman等 1994 测检成人发病的局限性肌张力障碍可能为DYT2基因突变所致 Wilelmsen等 1991 报告X性连锁隐性遗传遗传肌张力障碍 帕金森综合征 Lubag病 的菲律宾患者 检测基因位于X染色体中央着丝点 遗传病学 15 病理与发病机制 本病的病理研究较少 部分尸检报告 大体标本检查均无明显的形态学改变 光镜检查多数可发现有壳核 丘脑 尾状核的小神经细胞变性 及基底节中脂质和色素增加等非特异性改变 偶有报告 苍白球 黑质 吕伊斯体 小脑齿状核 橄榄核及大脑皮质等变性 但不少学者认为 这些变化往往可能是将症状性肌张力障碍的病理改变与特发性肌张力障碍混为一谈所致 因此 迄今为止 尚无特发性肌张力障碍患者的确切神经病理检查报告 16 病因与发病机制 17 特发性肌张力障碍的病因及发病机制尚未完全阐明 有人根据因卒中引起丘脑腹后侧核损害的患者临床可出现血管性偏侧肌张力障碍 认为可能是从小脑向丘脑固有受体觉发出传导径的平衡障碍 或认为是由于中枢单胺氨基酸神经递质 多肽的调节异常所致 如Stoss等提出是苍白球 丘脑系统的神经递质 GABA缺失所致 病因与发病机制 18 Wooten等发现常染色体显性遗传的本病患者 血浆多巴胺 羟化酶 D H 增高 而认为肌张力障碍运动是由于在中枢交感神经过度活跃下D H周围合成增强所致 病因与发病机制 19 临床表现 20 临床表现 特发性肌张力障碍的一般临床特征起病年龄 多见于5 15岁的少儿 性别无差异 过去史 一般无围产期及婴儿期损伤史 起病 大多无任何诱因 但也有在头部外伤或感染为契机起病 初发症状 常以足过伸 过屈伴内翻或一侧肩低垂等姿势异常为初发症状 21 倘若以足过伸 过屈为初发症状者 往往渐顺序累及同侧下肢 对侧下肢 同侧上肢 躯干及对侧上肢 出现拇指内收 腕关节外展 肘关节旋内 躯干呈腰椎前弯 骨盆扭转 常伴痉挛性斜颈 震颤 痉挛性构音障碍以及皱眉蹙目等不自主运动 肌张力一般减低 但肌张力异常改变常可受姿位影响 腱反射大多正常 偶可亢进 可伴姿位性震颤或辨距不良 但无共济失调 临床表现 22 DYT1基因突变的AshkenaziJewish家系后裔或非Jewish家系后裔患者的临床特征 年龄 5 50岁 平均12 13岁 初发症状 四肢肌张力障碍占90 以上 起病年龄愈早 进展愈快 并有累及全肢体倾向 但临床表现形式可多样性 病程20 30年 有长达60载者 临床表现 23 一般 肌张力障碍通常是根据不同病因 发病年龄和身体受累部位三种参数进行分类 近年有根据异常基因分类 其中主要为DYT1基因突变 不同病因的各种继发性肌张力障碍 其临床表现迥异 分型与临床特征 24 特发性肌张力障碍的临床表现则与发病年龄关系密切 发病年龄越小 受侵部位越广泛 症状也越重 少儿起病者多侵犯四肢及躯干 全身型 成人起病者多侵犯面部和颈部 局限型 分型与临床特征 25 分类 26 根据病因分类 特发性继发性心因性 27 特发性肌张力障碍 idiopathicdystonia 是指原因不明的 无明显其它神经系统体征的肌张力障碍 根据有无遗传家族史又可分为遗传性与散发性二类 28 特发性肌张力障碍的分类 有遗传性者 遗传性肌张力障碍 扭转性肌张力障碍1 常染色体显性遗传2 常染色体隐性遗传3 X染色体隐性遗传 散发性或X性连锁隐性遗传型肌张力障碍 帕金森综合征 明显一日内波动的遗传性进行性肌张力障碍 家族性阵发性舞蹈 手足徐动症 早发性遗传性非进行性良性舞蹈病 伴意向性震颤的家族性良性舞蹈病 29 无遗传性者 特发性扭转性肌张力障碍 全身性 节段性 segmental 局限性 fotal 痉挛性斜颈 书写痉挛 口舌下颌肌张力障碍 眼睑痉挛 特发性肌张力障碍的分类 30 继发性 症状性 肌张力障碍 symptomaticdystonia 症状性肌张力障碍的病因众多 一般可分为伴随于遗传性疾病及并发于非遗传性疾病二大类 31 继发性 症状性 肌张力障碍分类 伴随于遗传性疾病者 Wilson病 少年型Huntington舞蹈病 Hallerroden Spatz病 少年性腊样质 脂褐质沉着症 ceroid lipofuscinosis 32 多巴反应性肌张力障碍 家族性肌萎缩性肌张力障碍型截瘫 遗传性肌阵挛 肌张力障碍 伴神经性耳聋的肌张力障碍 其他 伴发于遗传性疾病的继发性肌张力障碍分类 33 并发于非遗传性疾病的肌张力障碍 围产期损伤 如围产期缺氧 核黄疸等引起的手足徐动肌张力障碍型脑性瘫痪 CNS 感染 如脑炎后遗症 梅毒及慢病毒感染等中枢神经系统感染性疾病 亚急性硬化性全脑炎 药物 如酚噻嗪类 胃复安等药物毒副反应 头部外伤 脑血管病 大脑基底节出血或梗死 脑肿瘤 脑脓肿等 中毒 锰 CO CS2 吩噻嗪类等 中枢神经系统变性疾病 34 心因性肌张力障碍 罕见或不存在 35 已确定为酶缺陷引起神经变性疾病所致的症状性肌张力障碍 酶缺乏引起的肌张力障碍 36 生化指标而病因不明确的神经变性疾病所致的症状性肌张力障碍 37 继 38 根据受累部位分类 全身性 偏侧性 局限性 节段性 多灶性 39 局限性肌张力障碍的分类局限性肌张力障碍 focaldystonia 是指肌张力障碍不自主运动仅局限于肢体的某一部分 且在整个病程中不扩展至其它躯体部位者 仅累及手的书写动作者称书写痉挛 writer scramp 累及眼睑或 及面部者 仅累及眼睑者称眼睑痉挛 blepharospasm 仅累及面肌者称面肌痉挛 facialspasm 同时累及眼睑及面肌者称Meige综合征 40 仅累及颈部肌肉者称痉挛性斜颈 spasmodictorticollis 仅累及下颌者称口 下颌肌张力障碍 oromandibulardystonia 仅累及发音器官肌肉者称痉挛性构音困难 spasticdyphonia 局限性肌张力障碍 41 节段性肌张力障碍 segmentaldystonia 是指肌张力障碍不自主运动仅影响肢体某一个部分及其邻近几个部位 仅影响颅或 及颈部二群或二群以上肌肉 仅影响手 臂或 及偏侧 双侧躯干 但不累及同侧及对侧下肢 仅影响一侧足 腿或 及偏侧躯干 但不累及同侧及对侧上肢 42 偏侧肌张力障碍 hemidystonia 肌张力障碍不自主运动累及一侧整个上下肢及躯干者 43 全身性张力障碍 generalizeddystonia 是指肌张力障碍不自主运动累及3个或3个以上的肢干 躯干 延髓支配的肌肉群 44 根据病因分类 特发性 家族性 散发性 肌张力障碍叠加综合征 dystoniaplussyndrome 继发性 遗传变性疾病 45 根据发病年龄的肌张力障碍的分类一般分为 儿童期起病0 12岁青春期起病12 20岁成人期起病 20岁 46 根据年龄分型Marsden将特发性肌张力障碍按年龄分为 儿童型 于10岁前发病 与少年 成人型 10岁后发病 二型 后者又根据20岁前或20岁后发病而可分为青少年型与成人型 47 根据不同年龄分型的临床表现儿童型的临床表现约占70 多有家族遗传史 本病的典型临床表现为 初发症状 不自主运动都从肢体某一部位出现 一般从一侧下肢开始 因此在早期 往往发生行走时一侧足的不自主跖屈 内翻 或大腿扭曲动作引起步行障碍 称动作性肌张力障碍 actiondystonia 但早期往往并不影响跑步 舞蹈及后退动作等活动 极少数可以从头颈 手 臂等部位起病 早期 常在行走 情绪激动时 偶尔出现肢体的扭曲运动 称肌张力障碍发作 48 儿童型的临床表现 随病情发展 渐延及同侧肢体 引起同侧上肢 颈部的扭曲 最后 扩展至对侧肢体 即使安静状态时扭曲状态也持续存在 仅在睡眠后才可消失 称肌张力障碍状态 49 肌张力障碍状态通常下肢表现为踝关节跖屈 向内侧面旋转 膝关节伸展或屈曲 髋关节轻度屈曲 上肢表现为拇指旋外屈曲 其他四指卷曲 腕关节屈曲旋前 肘关节伸展 旋前旋内 躯干表现为脊柱前弯 骨盆及脊柱扭转 受累肌肉的肌张力显著僵直性增高 儿童型的临床表现 50 晚期 由于持续地不自主肌肉强烈收缩 使躯体显著屈曲 过度伸展和扭转痉挛 并引致肌腱挛缩及肌肉纤维化 引起挛缩畸形 关节固定 造成肢体不能自主活动及构音障碍 称扭转痉挛 此扭转痉挛状态虽在睡眠状态仍持续存在 少数患者还可引起吞咽困难 儿童型的临床表现扭转痉挛 51 本病患者的肌力并不减低 深浅感觉正常 深反射无异常 病理反射不出现 但由于不自主运动或 及关节 肌肉挛缩而可影响随意运动 中期常因强烈不自主运动引起肌肉肥大 晚期往往产生废用性萎缩 疾病缓慢进展 病程可达数十年 儿童型的临床表现 52 根据年龄分型青少年 成人型临床表现 约占30 通常有家族遗传史 大多数表现为局部性或节段性等不全型 formerfruster 少数呈全身型的患者 亦多先累及上肢 颈部及眼 面部 如写字时发生手的过度屈曲的不自主运动 颇似书写痉挛 或眼睑 面肌痉挛及口 下颌颈肌痉挛者 酷似Meige综合征 颈部不自主扭转则酷似痉挛性斜颈等 53 表现为局部性肌张力障碍的早期患者 可能是全身型的初期阶段 也可能属轻度痉挛性斜颈 骨盆扭转 tortiplervis 书写痉挛 Meige综合征等肌张力障碍的不全型 青少年 成人型的临床表现 54 根据病程及临床表现分型1 肌张力障碍运动 受累肌肉不自主地发作性收缩 首次收缩往往持续不过几秒钟 称做肌张力障碍运动 其不自主运动的频率可快也可慢 各个病例的个体差距颇大 快的不自主运动很像舞蹈样运动或肌阵挛样抽搐 而少数慢的不自主运动则颇似手足徐动样运动 必须注意与舞蹈样 手足徐动样运动等鉴别 55 根据病程及临床表现分型2 肌张力障碍状态 dystoniastate 肌张力障碍不自主运动发展达顶峰 肌肉处于持久收缩状态 3 扭转痉挛 扭转性肌张力障碍 torsiondystonia 不自主运动持续收缩 扭曲 使四肢和躯体处于或趋向于持续屈曲扭转状态 在情绪激动时更加重 安静时减轻 睡眠中才消失 56 全身高度扭转痉挛 57 全身高度扭转痉挛 58 全身高度扭转痉挛 59 根据异常基因的肌张力障碍的分类 Fahn 1998 DYT1 9q34 1 AD 早期及肢干受侵 DYT2 常染色体隐性肌张力障碍 DYT3 Xq13 DYT4 1个低声发音困难家族 awhisperingdysphoniafamily DYT5 14q22 1 多巴反应性肌张力障碍 Dopa responsivedystonia DYT6 8q21 8q22 混合型肌张力障碍 DYT7 18q 家族性扭转痉挛 60 特发性肌张力障碍的变异型 矛盾性肌张力障碍 paracloxicaldystonia 典型的特发性肌张力障碍几乎都具有自主运动时诱发或加重不自主运动这一特性 但少数肌张力障碍患者却仅在静止状态下出现 而主动运动时不自主运动反而被抑制 致使病人常需不停活动受累肢体 以抑制肌肉的持久性收缩运动 例如一位矛盾性痉挛性斜颈的妇女 在坐下或躺下休息时 颈部出现明显不自主扭动 而在散步 织毛衣时不自主运动却可消失 此种不自主运动对抗胆碱能类药和其他震颤麻痹药均无效 61 阵发性肌张力障碍 paroxysmaldystonia 少数肌张力障碍患者 随着疾病过程其肌张力障碍运动或姿势仍长期呈非持续性 而仅仅为阵发性发作 且发作间歇期无任何神经系异常 称阵发性肌张力障碍或阵发性肌张力障碍性舞蹈手足徐动症 本病又可分为运动源性 kinesigemic 和非运动源性 nonkinesigemic 二大类 62 特发性肌张力障碍的变异型 运动源性阵发性肌张力障碍 常在突然运动时骤然发作 出现扭转样舞蹈 投掷 运动 此不自主运动持续数秒至数分钟 抗癫痫药治疗往往有效 63 特发性肌张力障碍的变异型非运动源性阵发性肌张力障碍 常为锻炼 饮酒或喝咖啡以及应激时诱发 发作可持续数分钟至数小时 大多可稽及家族史 使用氯硝安定 乙酰唑氮 卡马西平及ACTH治疗可能有效 但也有报告可能反而加重 64 特发性肌张力障碍的变异型阵发性睡眠性肌张力障碍 paroxysmalhypnogenicdystonia 本病由Lugaresi和Cirignotta首先报道一例于睡眠时产生肌张力障碍发作的病例 一般 每晚可发作数次 每次持续15秒至20分钟 个别可长达1小时 65 阵发性睡眠性肌张力障碍发作于NREM睡眠期 24h脑电监护可发现 发作前出现觉醒的脑电图信号 但无痫样放电 通常发作常使病人觉醒 多在醒后睁眼时立即出现肌张力障碍姿势 表现为受累肢持续性伸展或屈曲姿势 但不一定发生扭转 偶可伴有在白天清醒时发作 大多数病人有癫痫发作史 部分病人有家族史 但散发发病也不少 有人报道 卡马西平及阿米替林治疗有效 66 特发性肌张力障碍的变异型肌阵挛性肌张力障碍 myoclonicdystonia 1962年 Davidenkaw将反复发作的 运动速度极快速似肌阵挛样运动的肌张力障碍称为阵挛性肌张力障碍 但Okeso持反对意见 他强调指出 肌张力障碍运动无论是持续性或电击样运动 shock likemovemet 都应称做肌张力障碍 以与肌阵挛相鉴别 67 特发性肌张力障碍的变异型肌阵挛性肌张力障碍 dystmnicmyoclonus Fahr 1989 报道原发性肌张力障碍的一个亚型 表现为与肌张力障碍运动和姿势发作的同时合并出现十分快速的似电击样的颤搐运动 命名为肌阵挛性肌张力障碍 但不属于肌阵挛范畴 切勿与后者混淆 本病具有家族史 常染色体显性遗传形式发病和对酒精治疗疗效显著等特点 故又称 伴有电击样抽动和对酒精有效的遗传性肌张力障碍 本病与遗传性特发性肌阵挛的关系不明确 68 特发性肌张力障碍的变异型肌张力障碍抽搐症 dystoniatics 本病与典型的肌张力障碍表现的异常不自主运动不同点是 抽搐运动替代肌张力障碍运动 抽搐的形式是十分快速的短暂运动 但有时也可持久地成为姿势 后者可被主动运动暂时抑制 故Meige等称做强直性抽搐 Tonictics 以区别于临床常见的阵挛性抽搐 clonictics 眼睑 头部是肌张力障碍抽搐症的常见受累部位 但也是典型原发性肌张力障碍的常见部位 如眼睑痉挛 仅凭临床表现二者颇难鉴别 不过 原发性肌张力障碍多见于成人 而肌张力障碍抽搐症多见于儿童 可资鉴别诊断参考 69 特发性肌张力障碍变异型呈日内变动的肌张力障碍 白昼性肌张力障碍 diurualdystonia Segawa等称做 严重白昼变异性肌张力障碍 dystoniawithmarkeddiurnalvariation 本型为seyawa 濑川 等及Mano 真野 等首先报道 主要临床特征为上午无肌张力障碍发作 而于午后或晚上有强烈发作 此型还具有下列二点临床特征 大多并有帕金森综合征表现 对左旋多巴及小剂量抗胆碱能药显效 家族发病 属常染色体显性遗传形式 因此 有人认为属多巴反应性肌张力障碍的亚型 70 特发性肌张力障碍变异型多巴反应性肌张力障碍 dopa responsivedystonia 本型并不少见 占犹太人群儿童型特发性肌张力障碍的10 基因定位于14号染色体 这是原发性肌张力障碍中一个亚型 其临床特点有 大多于16岁以前起病 属常染色体显性遗传 家族中部分病人表现为肌张力障碍 部分病人却表现为帕金森综合征 而另一部分病人二者兼有 通常以下肢受累引起步态异常为首发症状 障碍性截瘫伴有难以解释的易引起扑倒的奇特步态 少量左旋多巴制剂使扭转性肌张力障碍明显改善 临床常用左旋多巴制剂作诊断性治疗 71 检查所见 72 尽管文献报道本病有各种生化异常改变 但迄今为止尚无肯定的 特征性的实验室异常数值 Park等 1990 报告 在常染色体显性遗传病例中 血清多巴胺羟化酶 DBH 增加 而常染色体隐性遗传病例的血清DBH降低 血清NE升高 但二者的脑脊液DBH与对照组无显著差异 成人型的脑脊液内高香草酸 HVA 浓度减少 提示DA代谢可能有异常 儿童型脑脊液甲氧基羟苯乙二酸 MHPG 减少 提示NE代谢可能有异常 73 检查所见儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT 单胺氧化酶 MAO 胆固醇 磷脂等脑脊液含量均正常 HLA抗原也与正常对照组无显著差异 74 特发性肌张力障碍的病程与预后 75 尽管不同类型的发病年龄迥异 但本病大多于16岁以前发病 少数病例发病年龄较大 文献报告有迟至59岁才发病者 一般缓慢起病 但亦可急性起病 疾病进展速度个体差异颇大 通常 成人型多良性经过 儿童型可在发病后急剧进展 于短期内死亡 在缓慢进展的病例中 部分病人可以在较长时间内症状停滞不加重 受累部位局限而不扩展全身 构成不全型 后者与痉挛性斜颈 书写痉挛和眼睑痉挛等局限性肌张力障碍难以鉴别 76 特发性肌张力障碍按病程分期 77 Cooper等将本病的病程分为五期 第1期 仅在随意运动时易出现短暂的扭转样不自主运动发作 第2期 于随意运动时扭转样不自主运动频繁发作 或持续保持肌张力障碍的姿势 但安静时仍可消失 第3期 无论随意运动或安静时 扭转样异常姿势持续存在 且难以被意志控制或被动纠正 第4期 异常姿势持续存在 且完全不能被纠正 第5期 全身肢体持续固定在高度扭转状态 由于高度挛缩畸形 造成自主运动困难 78 根据不同病程的临床症状进展分期 随着病程进展 激发肌张力障碍运动发作的特异性 局限性越来越减少而变得越来越泛化 仍以上述病例为例 受累下肢以外的躯体活动 也可诱发受累下肢的不自主运动发作 称做诱发性 overflow 肌张力障碍运动 如病情再进一步发展 则静止时也可发生受累下肢的肌张力障碍 此时已进展为肌张力障碍状态 迨至晚期 往往陷入扭转痉挛 79 根据不同病程的临床症状进展分期 随着病程进展 激发肌张力障碍运动发作的特异性 局限性越来越减少而变得越来越泛化 仍以上述病例为例 受累下肢以外的躯体活动 也可诱发受累下肢的不自主运动发作 称做诱发性 overflow 肌张力障碍运动 如病情再进一步发展 则静止时也可发生受累下肢的肌张力障碍 此时已进展为肌张力障碍状态 迨至晚期 往往陷入扭转痉挛 80 多数病人于发病后5 8年发展到卧床不起 Marsden随访一组原发性肌张力障碍患者 约1 3卧床或轮椅上生活 1 3中等度残废 仅1 3轻度残废 能自己独立生活 81 影响预后的因素 16岁以前起病或以下肢为首发症状者 一般都将发展为全身型肌张力障碍 成人期起病或以上肢 颈 躯干为首发症状者 有可能保持局限性肌张力障碍而成为不全型 故多半能保持自理生活能力 82 治疗 83 药物治疗本病迄今无特效治疗 部分药物可能不同程度改善症状 文献报道 安定类 卡马西平及抗胆碱剂对部分病人能中等或轻度改善症状 84 大剂量安坦治疗 Burke 1986 Fahr 1989 先后报道认为 缓慢增量的大剂量安坦疗法