原位肝移植内科处理常规

1 原位肝移植内科处理常规 原位肝移植术自 1963 年应用于临床以来经过数十年的实践和研究已日臻成 熟 目前肝移植患者的一年存活率已达 85 90 三年存活率已达 75 80 在美国已有患者肝移植功能存活长达 27 年余 肝移植术已被证明 是治疗终末期肝病的有效手段 第一节第一节基本原理基本原理 原位肝移植是用有良好功能的同种肝取代患者病肝 从而使患者继续健康 生存的一种技术 目前多采用原位同种异体肝移植 orthotopic liver transplantation OLT 技术 移植肝取自脑死亡或意外死亡尸体 但必须具有 正常肝功能 热缺血时间 10 分钟 冷缺血时间 10 小时 因此 及时获取并 良好地保存尸肝并尽快移植于受体患者至关重要 目前最佳保肝液是美国 Wisconsin 大学创制的 UW 器官保存液 可有效保存肝脏 24 小时 除了传统的 整体肝移植 图 1 之外 还有减体积性肝移植 reduced size liver transplantation RLT 即取供肝之一部分进行移植 常用于儿童 近年已有活 体部分肝移植 living related liver transplantation 的报道 图 2 也有将供肝 分成两份供两个受体行肝移植 称劈离式肝移植 splitting liver transplantation 肝移植的另一重大问题是克服免疫排异 由于一系列新的免疫抑制剂如环胞素 A FK506 骁悉等应用 移植肝的成活率大大提高 但随着肝移植广泛开展 供肝短缺问题日益突出 除了活体部分肝移植和一肝两植等方法可增加受益者 外 移植免疫学和克隆技术的发展有望另辟蹊径以丰富移植肝的来源 供体肝 一旦在受体内存活并发挥正常功能 患者原先的肝病症状即可消除 2 第二节第二节 适应证和禁忌证适应证和禁忌证 一 适应证 1 因各种肝病引起急 慢性肝衰竭且无禁忌证者 2 患者和家属充分理解肝移植的意义及术中 术后可能遇到的各种问题 3 能接受终身免疫治疗者 4 经济有保证者 凡符合以上条件者原则上均可行肝移植 但病因和病情不同则预后会有所 不同 病因主要与长期预后有关 如乙型和丙型病毒性肝炎 肝癌较易复发 而自身免疫性肝病和代谢性肝病患者进行肝移植的预后较好 另一因素是何种 病情最急需行肝移植术 在目前供肝远远不敷需求的情况下如何使最急需者受 益并有最好的预后 这一问题至关重要 病情较轻者固然移植预后较好 但病 情重笃者更需尽快接受移植 表 63 1 列出的移植适应证及预后可供参考 表 63 2 列出的病情严重程度可供参考 图 1 原位肝移植术示意图图 2 部分肝移植术中肝脏分离 3 表 63 1 肝移植适应证 适应证疗效疾病复发率 坏死后性肝硬化 病毒性 甲型肝炎佳低 乙型肝炎差 高 尤其 HBeAg HBVDNA 阳性者 丙型肝炎尚可 中度 HCVRNA 阳 性 原发性胆汁性肝硬化 佳 与肝性骨 病有关 低 原发性硬化性胆管炎很好低 急性性 重症肝功能衰竭一般 低 与病因 昏迷程 度有关 酒精性肝硬化好不定 与戒酒有关 代谢性肝病 1 胰蛋白酶缺乏 Willson s 病 糖原累积病 IV 型 血色病等 尚可 差 无 血色病者肝移植 后不能解决肠道铁吸 收紊乱 肿瘤 肝癌 APUD 瘤 胆管癌 尚可 差 高 APUD 瘤者 可 长期生存 自身免疫性肝炎好低 Budd Chiari 综合征很好低 先天性疾病 Caroli s 病 肝囊 肿 血管瘤 很好无 外伤 好 如果患者 能渡过手术关 无 4 表 63 2 应行肝移植的病情严重程度 肝病病情严重程度 肝肾综合征 反复发作的自发性细菌性 腹膜炎 血清白蛋白水平 2 5g L 凝血酶原时间延长 5 秒以 上 慢性肝病 血清胆红素 85 5 mol L 胆汁淤积性肝病血清胆红素 171 mol L 二 禁忌证 肝移植的绝对禁忌证见表 63 3 表 63 3 肝移植的绝对禁忌证 严重心肺疾病 重度肺动脉高压 AIDS 全身败血症 肝外癌肿 门静脉和肠系膜血栓形成 不能戒酒或戒毒者 严重精神病 术后无法随访或配合治疗者 妨碍肝移植的解剖异常 相对禁忌证则包括年龄 60 岁或 2 岁 门静脉血栓形成 曾行门 腔分流 5 术等 第二节第二节肝移植受体的术前准备肝移植受体的术前准备 器官移植最令人关注的是免疫排异问题 肝脏可耐受抗体介导的免疫损害 因此移植肝不会发生超急性排斥反应 移植肝甚至可对同一个体同时移植的其 他异体器官起保护作用 因此肝脏被公认为 免疫特惠器官 在紧急情况下甚 至 ABO 血型不相容时亦可施行肝移植 即使协同性 concordant 异种肝移植 也不发生超急性排斥反应 临床结果分析表明 HLA 配型程度与移植肝的存活 无明显关系 尤其在应用环胞素 A 后 更是如此 因此不必根据 HLA 配型来 选择供体和配体 有研究表明 HLA I 类抗原相符 肝移植后乙型肝炎复发率往 往增高 HLA DR 相同 术后巨细胞病毒性肝炎发病率较高 发病亦较早 易 于发生慢性排斥反应 但 ABO 血型相配仍属重要 肝移植的常规术前检查可参 照表 63 4 表 63 4 肝移植候选者术前检查项目 标准血液试验标准血液试验 全血细胞计数和血小板计数 血清电介质 血糖 钙 镁 尿酸 磷 碳酸氢盐 总胆红素 直接 胆红素 AST ALT 碱性磷酸酶 GGTP LDH 总蛋白 白蛋白 凝血酶原时间 部分凝血酶原激酶时间 第 V VII IX 因子 纤 维蛋白原 1 抗胰蛋白酶水平及表型 肝炎筛选 HAV HBV HCV CMV EBV HSV 滴度 血型 HLA 型 肿瘤标记物 AFP CEA 甲状腺功能试验 6 其他标准试验其他标准试验 胸片 心电图 心动超声图 胃十二指肠镜检查 结肠镜检查 如果患者超过 55 岁 腹部 CT 及 肝体积测定 腹部超声及 Doppler 检查肝血管开放状况 结核菌素试 验 PPD 术前会诊术前会诊 麻醉师 精神病医生 社会工作者 营养师 其他备用试验其他备用试验 脑电图 冠状动脉造影 MRI 腹腔 肠系膜上动脉造影 CT 血管 造影 肺功能试验 受体患者的思想准备极其重要 患者及其家属应充分了解移植程序 并对术 中 术后可能出现的问题均有一定的思想准备 保证对患者的密切随访 尽可能使患者处于较好的营养状态 必要时可行胃 肠外营养 对于顽固性腹水和肝肾综合征应作适当治疗 避免水电解质紊乱 预防自发性腹膜炎可用喹诺酮类抗菌药 有可能近期发生食管静脉曲张出血的 患者应采取相应措施如心得安口服或内镜下套扎 硬化剂注射等 凝血机制异 常者可用维生素 K 输新鲜血浆 凝血酶原复合物 血小板 鱼精蛋白加以纠 正 术前 1 日进食流质 口服新霉素 术前晚间清洁灌肠 以减少术后肠源性感 染 备血 8000 10000ml 手术当日口服环胞素 A 17 5mg kg 或静滴 5mg kg 第三节第三节第四节第四节 肝移植后并发症的预防和治疗肝移植后并发症的预防和治疗 一 术后一般处理 1 加强监护 生命指征变化 2 观察记录患者腹部引流物的量与质 疑及感染者应行细菌培养 7 3 每日检验血常规 肝功能 肾功能 电解质 血气分析 血氨 凝血 机制 4 定期检查 ECG 胸片 多普勒超声血流显象 CT MRI 5 疑及排异应行肝穿刺作组织学检查 二 同种肝移植后除移植肝排斥反应以外的主要并发症 同种肝移植后除移植肝排斥反应以外的主要并发症见表 63 5 肝移植后各 种并发症发生的时间可参照表 63 6 表 63 5 同种肝移植后主要并发症及发生频率 并发症并发症频率频率 出血 包括空回肠出血 5 5 6 5 肝动脉血栓形成3 0 5 0 门静脉血栓形成1 0 2 0 胆管阻塞 狭窄 壶腹功能紊乱 15 0 25 0 胆漏7 5 10 0 胆汁管型和多发狭窄2 0 5 5 轻到中度肾衰10 0 30 0 严重肾衰 需血透 5 0 各种感染30 0 60 0 移植后淋巴增生性紊乱2 0 2 5 表 63 6 肝移植后各种并发症发生的时间 术后周数并发症 1原发性移植肝无功能 胆漏 肾功能紊乱 肺功能紊乱 中枢神经系统紊乱 8 1 4细胞排异 胆汁淤积 肝动脉血栓形成 5 12巨细胞病毒 CMV 肝炎 细胞排异 胆管并发症 丙型肝炎 12 26细胞排异 胆管并发症 乙型肝炎 26CMV 肝炎 EB 病毒性肝炎 药物性肝炎 门静脉血栓形成 肝病复发 HBV HCV 肿瘤 三 肝移植排斥反应 迄今尚未见典型的肝移植超急性排斥反应 但尽管使用免疫抑制剂 仍有约 60 的患者至少发生一次急性排斥反应 急性排斥反应通常发生在术后第 1 6 周 但也可发生在术后 2 3 天或 6 周以后 排斥反应的早期临床表现包括发热 乏力 嗜睡 食欲不振 肝区压痛 腹水增加 胆汁引流可见胆汁变稀薄 色 变浅 量减少 血液生化见胆红素升高 转氨酶和碱性磷酸酶升高 外周血和 移植肝嗜酸性细胞及淋巴细胞增多 血清 Neopterin sIL 2 受体 鸟嘌呤脱氢 酶 淀粉样 A 蛋白和 微球蛋白增加 以胆红素最为敏感 经皮肝活检可确诊 组织学特征为汇管区炎细胞浸润 叶间胆管上皮异常 汇管区和 或中央静脉内 膜炎 9 大约 10 的患者可发展为慢性排斥反应 亦称胆管消失综合征 vanishing bile duct sydrome VBDS 慢性同种移植肝排斥反应 其特点是进行性胆汁郁 积 胆红素增高 碱性磷酸酶升高 白蛋白和凝血酶原时间可正常 移植肝常 增大变硬 但罕见门脉高压 肝病理表现为叶间胆管破坏 进行性纤维增生 汇管区细胞浸润消失 血管内膜纤维化及有时可见泡沫细胞 VBDS 几乎不可 逆转 需要重新肝移植 预防和治疗肝移植排斥反应需应用免疫抑制剂 其作用在于抑制细胞介导的 免疫反应 抑制细胞毒 T 淋巴细胞 抑制细胞因子基因活性 IL 1 IL 2 IL 3 IL 4 TNF 免疫抑制剂包括环胞素 A 皮质类固醇 氢化考的松 强的 松 强的松龙 甲基强的松龙 FK506 tacrolimus 骁悉 霉酚酸酯 mycophenolate mofetil MMF 及单抗 OKT3 muromonab CD3 ortholone 等 方案须个体化 移植术中常用甲基强的松龙 250 500mg 一次性静脉注射 术后逐步减量 维持量 20 25mg 急性排异反应时可用 500 1000mg d 静脉注射 冲击治疗 3 天后逐步减药 一个月后渐减至维持量 环胞素 A 常与肾上腺糖皮质激素及 或硫唑嘌呤联合使用 环胞素 A 的静脉 剂量为 1 6mg kg d 口服为 8 15mg kg d 硫唑嘌呤为 1 3mg d 甲基强的 松龙为 0 5 2 0mg kg d 抗淋巴细胞抗体血清 5mg kg d 环胞素 A 的全血浓度 为 50 800ng ml 或血浆浓度为 50 300ng ml 时疗效显著并不良反应最少 FK506 近年已应用于临床 一般首次剂量为 0 15mg kg 此后改为 0 075mg kg 12 小时静滴 1 次 1 2 小时滴完 2 3 天后改为口服 剂量为 0 3mg kg d 分 1 2 次 可与甲基泼尼松合用 10mg d 静注或泼尼松龙 20mg kg d 静注 FK506 的维持剂量为 5 200mg d 四 肝移植后的随访 肝移植手术后一般需在 ICU 监护 10 天左右 住院或门诊随访 2 个月 每周 1 次 以后可适当延长随访周期 10 参考文献参考文献 1 Azoulay D Samuel D Adam R et al Paul Brousse liver transplantation The first 1 500 cases Clin Transpl 2000 273 80 2 Lucy MR Brown KA Everson GT et al Minimal criteria for placement of 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