消化性溃疡药物治疗的历史与进展

p 1消化性溃疡 药物治疗的历史与进展p 2目录v 一 消化性溃疡概念、病因和发病机制v 二 人类用现代医学观点对本病的认识、 药物治疗的历史与进展（ 一） “ 无酸无溃疡 ” 理念指导用药（二）抗酸剂渐被取代（三）抑酸剂推陈出新 （四）屏障概念浮出水面，消化性溃疡的愈合质量受到重视 （五）根除幽门螺杆菌（ H.pylori）减少复发（六）幽门螺杆菌致消化性溃疡诊治研究进展p 3 一 消化性溃疡概念、病因和发病机制p 4概 念 消化性溃疡（ peptic ulcer,PU） :是指主要发生在胃和十二指肠黏膜的慢性溃疡 ,因与胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关，故称消化性溃疡。胃溃疡（ gastric ulcer,GU）十二指肠溃疡（ duodenal ulcer ,DU）溃疡与糜烂的区别就在于黏膜缺损超过黏膜肌层。p 5消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008,黄山 ) 中华消化杂志编委会v 消化性溃疡病是指在各种致病因子的作用下 ,黏膜发生的炎症与坏死性病变 ,病变深达黏膜肌层 ,常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜 ,其中以胃、十二指肠为最常见。p 6p 7p 8十二指肠球部溃疡p 9胃角溃疡p 10胃体溃疡p 11幽门管溃疡p 12胃体溃疡基底可见血痂附着p 13胃窦溃疡伴活动性出血p 14空肠嵴溃疡活动性渗血p 15十二指肠球部线样溃疡p 16病因和发病机制黏膜自身防御 -修复因素黏液 /碳酸氢盐屏障黏膜屏障黏膜血流量细胞更新前列腺素表皮生长因子黏膜的损害因素胃酸分泌异常幽门螺杆菌NSAIDs广泛应用胃蛋白酶酒精、吸烟、胆汁胆盐，胃泌素、药物、应激 和心理因素炎症、自由基细胞间的连接 内分泌激素 胃十二指肠节律性的运动 细胞因子 遗传因素失平衡p 17v 胃溃疡与十二指肠溃疡在发病机理上有不同之处，前者主要是防御因素或修复因素的削弱，而后者是损害因素的增强，也可能两者兼有之。p 18v 二 人类用现代医学观点对本病的认识、药物治疗的历史与进展人类用现代医学观点对本病的认识已有100多年历史。p 19v（ 一） “ 无酸无溃疡 ” 理念指导用药 消化性溃疡是个 “ 古老 ” 的疾病 ,人类在经受其折磨的同时 ,也在不断探索治疗溃疡病的方法。早在 1910年 ,施瓦茨 (Schwarz)教授提出了 “ 无酸 ,无溃疡 (No acid , no ulcer)” 的理论 ,这被称为消化性溃疡认识上的第 1次飞跃。 “ 无酸 ,无溃疡 ” 的观点一直在指导着消化性溃疡病的治疗。胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果胃内 PH3 时间维持 1824h，可使大部分消化性溃疡在 4 6周内愈合。p 20v（二）抗酸剂渐被取代20世纪 70年代以前治疗消化性溃疡主要靠这类药。已有近百年的应用历史，主要是一些无机弱碱，口服后能直接中和胃酸，可减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用。价格较便宜。 此类药物的缺点是作用时间较短，一天需多次服药，无力抑制夜间胃酸分泌高峰，因此单用抗酸剂溃疡愈合率低。铝碳酸镁为新一代抗酸药兼有粘膜保护作用。p 21v（三）抑酸剂推陈出新 H2受体拮抗剂（ H2-RA）竞争性地阻断 H2受体，阻止组胺与 H2受体的结合，抑制胃酸的分泌。质子泵抑制剂（ PPI）的出现是溃疡治疗史上的 又一重大突破 ，是目前为止作用最强的一类胃酸抑制剂。其抑酸原理是抑制壁细胞泌酸的最后环节 H+-K+-ATP酶的活性，使 H+不能由壁细胞内转运到细胞外及在胃腔内形成胃酸。二十多年来的临床疗效充分证明消化性溃疡病的治疗已进入 PPI时代。p 22v （四）屏障概念浮出水面，消化性溃疡病的愈合质量受到重视 黏膜屏障如果能保持完整的健康状态，也就不会形成溃疡。加强胃粘膜保护作用，促进粘膜的修复，是治疗消化性溃疡的重要环节之一。 随着医学发展 ,对于大多数消化性溃疡患者而言 ,溃疡是可以被治愈的 ,难题在于部分溃疡愈合之后还会复发。近二十年来 ,研究者们逐渐认识到 ,导致溃疡复发的 3个主要因素为 : Hp 未被根除 ,或根除后再次感染 ; 停药后胃酸分泌 “ 反跳 ” ; 溃疡处愈合质量差 ,受损黏膜的防御功能未恢复。美国加利福尼亚大学塔尔纳夫斯基 (Tarnawski)教授在 1990年首先提出,“ 溃疡的复发常在原病灶处 ,瘢痕愈合质量差、黏膜防御功能未恢复 ,这是复发的基础因素之一。 ” 这一观点的提出 ,可谓是消化性溃疡研究认识的又一次飞跃。p 23v正确评价溃疡愈合质量正确评价溃疡愈合质量非常重要 ,目前认为溃疡的愈合质量可以从再生黏膜的内镜下成熟度、组织学成熟度和功能成熟度 3个方面进行评价。p 24v 内镜下成熟度 对于愈合期溃疡 ,普通内镜检查难以分辨其愈合质量 ,但应用色素内镜和超声内镜检查可鉴别。在色素内镜下 ,高愈合质量表现为平坦型 ,低愈合质量表现为结节型。在超声内镜下 ,高愈合质量表现为黏膜肌层深部无低回声区 ,低愈合质量表现为黏膜肌层深部有低回声区。p 25v组织学成熟度 溃疡愈合后的再生黏膜组织学成熟度是通过黏膜层厚度、上皮细胞 /结缔组织比值、上皮细胞 /腺体宽度比值、腺体密度与形态及新生血管数量等几个方面进行评价。若溃疡愈合处的愈合瘢痕较厚、黏膜腺体多、结构佳、血管网丰富、结缔组织少 ,为愈合质量高。反之 ,溃疡愈合质量差。p 26v功能性成熟度 通过测定黏膜的微循环状况、糖蛋白含量、黏液分泌情况、前列腺素 (PGs)水平、生长因子及其受体的表达情况等 ,评价溃疡愈合后的黏膜功能成熟度。特别需要指出的是 ,生长因子 包括表皮生长因子 (EGF)和成纤维生长因子 (bFGF)等 在溃疡修复过程中起重要促进作用。p 27v黏膜保护剂提高溃疡愈合质量众所周知 ,治疗消化性溃疡 ,首先要去除黏膜损伤因子 :包括根除 Hp及应用质子泵抑制剂(PPI)或 H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌。多年来的研究证实 ,抑酸剂可显著提高溃疡愈合速度 ,但是愈合质量欠佳。而一些黏膜保护剂 ,可有效保护溃疡创面 ,促进溃疡修复 ,提高溃疡愈合质量。“ 联合应用黏膜保护剂可提高消化性溃疡病的愈合质量 ,有助于减少溃疡的复发率 ” 。 p 28v（五）根除幽门螺杆菌（ H.pylori）减少复发 据文献报道，十二指肠溃疡患者中，幽门螺杆菌感染率高达 90；胃溃疡患者感染率达 60。如能根除幽门螺杆菌，幽门螺杆菌阳性者的溃疡年复发率可从 50至 80降至 3至 10。 p 29v（六）幽门螺杆菌致消化性溃疡诊治研究进展幽门螺杆菌 的悬滴负染标本透射电镜（ 48000 ）3030The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2005 2005年诺贝尔生理学或医学奖 幽门螺杆菌的发现3131The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2005 2005年 10月 3日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，把 2005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家 Barry J. Marshall和 J. Robin Warren，以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌 -幽门螺杆菌。诺贝尔奖委员会在授奖词中说，由于 Barry J. Marshall和 J. Robin Warren的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。他们两人将分享1000万瑞典克朗（约合 130万美元）的奖金。 p 32J. Robin Warren Barry J. Marshall p 33The discovery of bacterium Helicobacter pylori 寄居在人胃里的幽门螺旋杆菌（简称 Hp），因其呈杆状、螺旋形而得名。Marshall 在分离到在分离到 Hp后又回过后又回过来探索了历史上的来探索了历史上的 文献，发现这文献，发现这一类细菌实际上早就已经被人注一类细菌实际上早就已经被人注意过。意过。 1893年在狗中，年在狗中， 1896年在年在大鼠和猫中已有人报告在其胃中大鼠和猫中已有人报告在其胃中偶然见到螺形菌。偶然见到螺形菌。p 341938年年 Doenges在一份综合性尸解研究报告中提在一份综合性尸解研究报告中提出了胃中螺形菌的流行率达出了胃中螺形菌的流行率达 43%，但是并未检查出这，但是并未检查出这一细菌与不同的胃病疾病之间的关系。一细菌与不同的胃病疾病之间的关系。有些研究者提出人们在活检标本中所见到的这有些研究者提出人们在活检标本中所见到的这种细菌是经口吞服的污染物，这一假说种细菌是经口吞服的污染物，这一假说 1959年由于年由于当时的一位有影响的学者当时的一位有影响的学者 palmer发表了发表了 1000例胃活例胃活检标本大量组织学研究的报告而占了优势，在此以检标本大量组织学研究的报告而占了优势，在此以后对胃的细菌学的兴趣被泼了一盆冷水。后对胃的细菌学的兴趣被泼了一盆冷水。p 351979年年 4月，沃伦在一份胃黏膜活体标本月，沃伦在一份胃黏膜活体标本中，发现无数细菌紧粘着胃上皮。沃伦意识中，发现无数细菌紧粘着胃上皮。沃伦意识到，这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切到，这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切关系。然而，这项发现并不符合当时关系。然而，这项发现并不符合当时 “ 正统正统” 的医学理念。的医学理念。 1981年，巴里年，巴里 马歇尔出现马歇尔出现在沃伦面前。马歇尔最初对沃伦的工作不感在沃伦面前。马歇尔最初对沃伦的工作不感兴趣，只是碍于情面为沃伦提供了一些胃黏兴趣，只是碍于情面为沃伦提供了一些胃黏膜活体样本，并进行了相关试验。但他惊讶膜活体样本，并进行了相关试验。但他惊讶地发现，沃伦坚持的观点是正确的。地发现，沃伦坚持的观点是正确的。p 3670年代末 80年代初，澳大利亚佩斯医院 Warren教授发现，在慢性胃炎和消化性溃疡病人的多数胃内镜活检标本上定居有弯曲菌样的细菌。人们想从胃活检标本中分离培养出它，年轻的住院医师 Marshall按照微需氧的条件培养 48小时，连续 34个胃活检标本都没有发现它的生长。到接种培养第 35个标本时，一个偶然的机遇来临了， 1982年 4月西方的复活节，由于节日假期 Marshall没有在 48小时以后去医院观察它的生长情况。在 5天后的复活节假期后， Marshall一上班就惊喜地发现了它。在以后的工作中人们才慢慢知道，原来它的最佳培养时间是 3-5天，以前没有发现是因为它还没长出来就被过早的扔掉了。可以说它的发现是科学和幸运接合的结果。毫不夸张的说，它的出现，开辟了人类胃肠道疾病研究的新纪元。 p 37v 至于证据方面， Marshall和新西兰的 Arthur Morris医生均使用确定致病菌的 Koch原则：所有病人都能分离出同样的细菌，培养细菌能引起相同的病变。前者是明确肯定的，后一条则是由这两位可敬的医生自愿试验才证实，两位医生胃镜活检检查细菌均阴性，在服食培养的细菌后，都发生了胃炎，细菌检查阳性。 Barry Marshall医生的急性胃炎很重，但很快自己给自己治好了。 Arthur Morris医生则不断寄来胃镜活检标本，检查一直存在细菌和慢性胃炎，费了好几年工夫才治好。柯赫原则 :1 在每一病例中都出现这种微生物；2 要从寄主分离出这样的微生物并在培养基中培养出来；3用这种微生物的纯培养接种健康而敏感的寄主，同样的疾病会重复发生；4 从试验发病的寄主中能再度分离培养出这种微生物来。p 38英国权威医学期刊 柳叶刀 1983年报道其成果后，全世界掀起了一股研究热潮。沃伦和马歇尔发现的这种细菌被定名为幽门螺杆菌。世界各大药厂陆续投巨资开发相关药物，专业刊物 螺杆菌 杂志应运而生，世界性螺杆菌大会定期召开，有关螺杆菌的研究论文不计其数。2005年， Barry J. Marshall和 J. Robin Warren因幽门螺杆菌的发现被正式授予诺贝尔生理学或医学奖 p 39v Warren与 Marshall的发现所带来的最深远的意义是 :消化性溃疡病不再是一种病史漫长、久治不愈且频频复发的致残性疾病 ,而成了一种仅用短疗程抗生素和抑酸剂、 黏膜保护剂 治疗即可痊愈的疾病。对于全世界的溃疡病患者来说 ,他们是幸运的。v Warren与 Marshall身上兼具了杰出科学研究者的所有品质 :才能 ,遭遇质疑与挫折时的忍耐、坚持及团队精神等。p 40p 41p 42p 43p 44p 45p 46p 47p 48p 49p 50p 51再感染 6p 52p 53p 54p 55p 56p 57p 58p 59p 60黏膜屏障受损p 61p 62p 63p 64p 65H .pylori感染的诊断方法v依据取材有无创伤性，现将 Hp的诊断方法分为两类： 侵入性的检测方法： 即依赖胃镜取材的检测方法。包括组织学检测、细菌培养、快速尿素酶试验、分子生物学技术等。 非侵入性的检测方法： 包括血清学检测、粪便抗原检测、 13C/14C-尿素呼气试验等。形态学方法主要包括组织病理染色、涂片染色等；基因检测可采取胃液或胃黏膜组织进行检测。通过多年的研究和临床验证， Hp感染的各种诊断方法已相当成熟，对 Hp感染的诊断标准及各种诊断方法的的评价也得到了较一致的共识。p 66p 67v非侵入性的检测方法：包括血清学检测、粪便抗原检测、 13C/14C-尿素呼气试验等。p 68p 69快速尿素酶试验（ RUT）p 70p 71p 72治疗结束后间隔 4周 间隔 1年复查无 HP 复查无 HPp 73p 74p 75vH .pylori感染根除治疗H .pylori感染根除治疗适应证迄今为止 ，我国已发布了三次关于幽门螺杆菌(H.pylori)若干问题的共识意见，第一次是 1999年海南三亚会议提出的海南共识，于 2000年发表 ;第二次是 2003年安徽桐城会议提出的桐城共识，于 2004年发表。其后，我国对 H.pylori处理中的一些重要问题又有了新的认识和见解，欧洲 2000年 Maastricht 和2005年 Maastricht 共识报告对我们也有所启示，故中华医学会消化病学分会 H.pylori学组于 2007年 8月 10 12日于江西庐山召开了第三次全国 H.pylori共识会议，全国 60多位专家对 H.py lori感染的若干问题达成了新的共识，提出本次庐山共识。p 76v 第三次全国幽门螺杆菌 (Hp)感染若干问题共识会议于 2007年 8月 10日至 12日在江西庐山召开。参会专家有中华医学会消化病学分会主任委员樊代明院士 ,副主任委员兼 Hp学组副组长胡品津教授 ,副主任委员姒健敏教授 ,Hp学组组长胡伏莲教授等。 Hp学组 /科研协作组的专家和代表也出席了会议。参会者共60多人。p 77v在大会上 ,多位专家进行循证医学报告。然后 ,参会专家分至 Hp与临床疾病组、 Hp感染诊断组或 Hp感染治疗组中 ,分别对 共识草案 进行讨论。各小组提出修改意见和建议后 ,经大会讨论 ,集体对新共识进行表决。p 78H .pylori感染根除治疗适应证p 79p 80p 81v 将 “ 个人强烈要求治疗者 ” 是否根除 H.pylori从 “ 不明确 ” 修改为 “ 个人要求治疗 ” ，年龄45岁，无报警症状者，支持根除 H.pylori;年龄 45岁或有报警症状者则不予支持，需先行内镜检查。在治疗前需向受治者解释清楚这一处理策略潜在的风险 (漏检胃癌、掩盖病情、药物不良反应等 )。 Maastricht 和 Maastricht 中均推荐对 “ 患者要求 ” 者根除 H.pylori(证据等级 5，推荐级别 A)。世界胃肠病学组织制定的发展中国家 H.py lori感染临床指南指出， H.pylori处理的良好临床实践要点是 :治疗所有 H.pylori阳性者，但如无意进行治疗，就不要进行检测。p 82v 鉴于国内一些医院和单位将 H.pylori的检测作为体检项目之一，经该途径检出的 H.pylori感染者成为临床医师的处理难题 :如给予根除治疗，则不符合共识适应证 ;如不予治疗，今后发生较严重的 H.pylori相关性疾病 (如消化性溃疡及其并发症、胃癌 )是谁的责任 ?将符合条件的 “ 个人要求治疗 ” 者作为根除适应证就解决了这一问题。p 83p 84p 85p 86p 87v 某二甲医院案例v 注射用盐酸克林霉素说明书.【 适应症 】 本品适用于链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌（包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所致的中、重感染，如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染及败血症等。【注意事项】.（ 7）疗程长者，需定期检测肝、肾功能和血常规。.（ 10） p 88p 89p 90p 91p 92p 93p 94p 95p 96v幽门螺杆菌的耐药性问题 v 随着对幽门螺杆菌认识的深入和治疗的开展及抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药率不断增加。幽门螺杆菌的耐药率在不同国家地区不尽相同。在世界范围对甲硝唑和克拉霉素的耐药率呈现上升趋势，对甲硝唑耐药率为 20% 80%(平均 30% 40%)，对克拉霉素耐药率为 1% 20%。治疗方案的不规范、病人依从性差、滥用抗生素等都是造成抗生素耐药的重要原因。我国上海地区自 1995年至 1999年幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药率已从 42%上升至 70%，对克拉霉素的耐药率从 0升至 10%。北京地区幽门螺杆菌甲硝唑耐药率最高达到 37%，克拉霉素的耐药率也达 13%，并已经出现阿莫西林的耐药菌株。p 97v 2005-2007 年由中华医学会消化病学分会 Hp 学组组织的全国 Hp 耐药菌株流行病学调查结果显示：中国很多地区 Hp 对抗生素的耐药问题日益严重，对甲硝唑的平均耐药率达到了 75.6%。对克拉霉素的耐药率27.6%，但对阿莫西林的耐药率为 2.7%。 H.pylori 对抗生素的耐药是导致其根除治疗失败的主要原因，于 2006-2007 年由中华医学会消化病学分会 Hp 学组组织的全国 Hp 根除治疗临床研究结果显示：含甲硝唑的 LCM 方案 Hp 根除率（ 68.6%）明显低于不含甲硝性的 LCA 方案（ 82.7%），由于 H.pylori 对甲硝唑等抗生素耐药率越来越高，因此迫切需要寻找新的根除 H.pylori 方案。p 98第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007 年 8 月 庐 山 )vH.pylori根除治疗方案v(一 )、一线治疗 (见表 5)p 99v 说 明 :v 1.P P I三联 7d疗法仍为首选 (PPI+两种抗生素 )v 2. 甲硝唑耐药率 40%时，首先考虑 PPI+M+C/A。v 3. 克拉霉素耐药率 15% 20%时，首先考虑 PPI+C+A/M。v 4. R B C三 联疗法 (RBC+两种抗生素 )仍可作为一线治疗方案。v 5.为提高 H.pylori根除率，避免继发耐药，可以将四联疗法作为一线治疗方案。v 6. 由于 H .pylori对甲硝唑和克拉霉素耐药 ,呋喃唑酮、四环素和喹诺酮类 (如左氧氟沙星和莫西沙星 )因耐药率低、疗效相对较高，因而也可作为初次治疗方案的选择。v 7. 在 H. pylori根除治疗前至少两周，不得使用对 H.pylori有抑制作用的药物 PPI、 H2受体拮抗剂 (H2RA)和铋剂，以免影响疗效。v 8. 治疗方法和疗程 :各方案均为 1日 2次，疗程 7d或 10d(对于耐药严重的地区，可考虑适当延长至 14d，但不要超过 14d)。服药方法 :PPI早晚餐前服用，抗生素餐后服用。p 100第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007 年 8 月 庐 山 )p 10108年 10月 10-12日西安p 102p 103p 104v 说 明 :v 1. 治疗原则 :四联疗法 (PPI+鉍剂 +两种抗生素 )仍为首选。再次治疗应视初次治疗的情况而定，尽量避免重复初次治疗时的抗生素。v 2. 较大剂量甲硝唑 (0.4 tid)可克服其耐药，四环素耐药率低，两者价格均较便宜，与 PPI