儿童反复呼吸道感染的诊断与相关

儿童反复呼吸道感染的诊断与相关危险因素及针对性治疗,广州医学院第一附属医院儿科 黄穗,概 述,反复呼吸道感染（RRTI）是儿科常见多发病.多见于学龄期前的小儿，其发病率占儿科呼吸道感染的30%。本病的发病率有逐渐上升趋势。据世界卫生组织（WHO）报道，全世界每年死亡的1400万小儿中，至少有600多万死于呼吸道感染。1988年我国江苏省城乡儿童初步调查表明，学龄前期反复呼吸道感染的患病率为29.69，其中城市儿童患病率为32.61，农村为24.19，城市明显高于农村。,病因病理,目前对本病的病因和发病机理目前尚不清楚，与多种因素有关。本病长期迁延不愈，可能与空气污染、营养缺乏、机体免疫功能低下等因素有关。发作时则主要由细菌或/和病毒感染所致。,诊断标准,年龄（岁）上呼吸道感染 下呼吸道感染 次/年 次/年 02 7 336 6 2612 5 2,1987年全国小儿呼吸道疾病学术会议制定了小儿反复呼吸道感染诊断标准：,注：上呼吸道感染第2次距第1次至少7天以上；若上呼吸道感染次数不够，可加上下呼吸道感染次数，需观察1年。,临床表现,患儿反复发生上呼吸道感染，上感之后多数发展为支气管炎，且可绵延数周，其中一部分并发哮喘，少数则反复发生肺炎。临床上并有鼻或/和咽部卡他症状，或有扁桃体红肿。平素容易出汗，几乎所有复感儿，都有不同程度的出汗，尤其夜卧出汗最为普遍；患儿的面色多见苍白或面黄少华，伴有贫血的更为明显，有些患儿毛发不荣，色泽不润。发作间歇期，患儿可全无症状，也有些表现为平素食欲差，精神疲倦等症状。,临床表现,本病的发病特点： 1.病程较长，每次上呼吸道感染可达10天以上（健康儿一般57天），下呼吸道感染可达3周以上（健康儿一般2周）； 2.呼吸道感染反复发生，有的一次未痊愈，又接着下次感染； 3.初期是上呼吸道感染，很快发展为下呼吸道感染，经治疗后，临床症状虽好转，而肺部病灶很难消失。,相关危险因素,1.某些左向右分流型的先天性心脏病，因肺血多，可经常出现呼吸道感染。2.某些胃食管的先天性异常，如食管裂孔疝、膈膨升等，因胃肠管压迫肺组织，患儿易出现反复的呼吸道感染，感染可自幼出现。胃食管返流(GER)易感因素的影响。3.呼吸道疾病: 气管、支气管异物，肺内异物。 喘息性气管炎、过敏性咳嗽、哮喘治疗不彻底；哮喘患儿反复呼吸道感染的机会比正常小儿要高32倍。 扁桃体隐性肿大、充血，细菌、病毒等易于存留和侵犯扁桃体，引起反复呼吸道感染。 菌群状态的改变，厌氧菌感染在反复呼吸道感染中占有很大比例。,相关危险因素,4.营养缺乏病 如营养不良、贫血、佝偻病、锌、铁缺乏症，维生素A缺乏症等。5.免疫功能低下，体液和/或细胞免疫功能低下。,合成IgG减少，尤其是IgG亚类缺陷；机体不能对含有蛋白质抗原、荚膜多糖抗原的致病菌产生抗体，易于感染含有此类抗原的上述病毒、细菌，最终导致RRTI的发生。 RRTI病原大多数是病毒占90%，其中以呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒为常见病毒，抗病毒蛋白(IgG)亚类缺陷。,与IgG亚类的功能有关，各IgG亚类分别为不同抗原的抗体成分和功能相互重叠。IgG1、IgG3主要针对蛋白质抗原，如金黄色葡萄球菌和白喉杆菌的抗体，抗病毒的抗体也以IgG1及IgG3为主。IgG2、IgG4主要针对多糖抗原，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌和脑膜炎双球菌的抗体。当IgG及其亚类缺陷时，免疫功能缺陷，其缺陷的原因可为原发性，也可继发于某些疾病或使用某些免疫抑制剂等。T细胞亚群测定结果提示：CD3、CD4显著减少，CD8升高，这表明反复呼吸道感染的患儿细胞免疫功能处于明显失调状态。,相关危险因素,6.环境危害、人文因素、抚育 环境中的大量烟雾，如二氧化碳及一氧化碳等有害物质，通过呼吸道进入人体。 有资料表明，以煤为主要燃料的家庭中，反复呼吸道感染的发病人数比别的家庭高19倍之多。 被动吸烟 ，孕妇或周围的人吸烟时，血液中的尼古丁可直接或间接地作用于子宫和胎盘动脉，导致胎儿慢性缺氧。在婴儿期就易反复发生呼吸道感染。 如室内不定期通风换气，或阳台封闭，或用空调，使室内空气不新鲜，这样会降低小儿机体抵抗力。,相关危险因素,7.多种细胞参与的炎症性疾病 RRTI患儿血清中则是TH2类细胞因子处于强势表达，TH1/TH2的偏移状态 IL2、IL4、IL8上升，IL2明显下降；IL2下降及IL4上升抑制了患儿细胞及NK细胞的增殖及活性，抑制了细胞分泌抗体，降低机体免疫功能,7.多种细胞参与的炎症性疾病,基因突变和多态性；甘露聚糖结合凝集素(mannan bindingletin，MBL)是一种参与机体防御机制的C型凝集素，通过识别功能区选择性识别各种细菌、细胞表面的甘露聚糖及效应功能区激活补体，在免疫脆弱期(6个月至2岁)发挥非特异性抗感染免疫作用。儿童MBL- 54密码子突变导致低MBL血症在2岁以前有反复呼吸道感染的倾向，MBL水平越低，感染机率越高。 原发纤毛运动障碍(PCD),试验室检查,血象检查：白细胞总数、中性粒细胞及淋巴细胞的百分数，可初步筛选和判断呼吸道感染究竟是由细菌还是病毒所引起。咽拭子培养：对于怀疑为细菌引起反复呼吸道感染的患儿，应作咽拭子培养。放射学检查：反复发生肺炎的患儿必须作肺部X线透视或拍片检查。,试验室检查,免疫功能的检查： 体液免疫功能：与人体抗御细菌感染的抵抗力有密切关系。主要是检测血清免疫球蛋白包括（IgG、IgA、IgM、IgD及IgE)；检测血浆蛋白定量及血清蛋白电泳。细胞免疫功能：主要指人体对病毒侵入的抵抗能力。包括T细胞亚类（CD细胞分类）及迟发性超敏反应皮肤试验（PPD、PHA皮试）。外周血辅助性T细胞（CD4细胞）数量下降，皮肤试验反应也低下。,临床研究治疗进展,使用免疫调节剂（增强剂），增强免疫功能 中医药防治RRTI,免疫增强剂的作用机理,免疫增强剂：免疫调节剂,增强机体对外来微生物（细菌、病毒、寄生虫）的免疫反应能力,非特异性免疫反应,特异性免疫反应,活化并刺激巨嗜细胞数量的增加,增加嗜菌作用 增加抗原递呈作用,增加T淋巴细胞增殖(Th1, Th2)增加T淋巴细胞的细胞毒作用增加B淋巴细胞的活性,增加NK细胞的活性,sIgA合成（黏膜免疫）,初次与再次免疫应答,初次免疫应答与再次免疫应答机制,10 20 30 40 50,时间 (天),1,10,100,相对抗体反应 (对数比例 ),抗原A初次进入人体,抗原A再次进入人体,初次免疫应答,再次免疫应答,免疫调节剂的应用原则,免疫调节剂的临床疗效必须有循征医学的证据多数免疫抑制剂的用药指针较为明确，临床疗效易于评估多数免疫增强剂的用药指针较为模糊，临床疗效不易评估除IVIG等替代治疗外，免疫增强剂对原发性免疫缺陷病无效治疗继发性免疫缺陷病以排除诱因为主注意选择适当的免疫增强剂（TH1/TH2）,免疫调节剂的应用原则-免疫增强剂,是否存在免疫功能低下-是否反复发生感染-应除外局部和环境因素-免疫功能初筛寻找引起免疫功能低下或缺陷的原因-原发性免疫缺陷病-继发性免疫缺陷病,免疫调节剂的应用原则-免疫增强剂,诱导TH1细胞功能：用于抗感染、抗过敏性疾病（包括哮喘）、抗肿瘤的辅助治疗细胞因子（干扰素-，干扰素-，胸腺肽和胸腺5肽，GM-GSF，IL-2，TL-12等）细菌及其提取物（卡介苗及其提取物，其他细菌提取物）其他：植物类药物、化学制剂（匹多莫德）、抗生素（大环内脂类、头孢菌素）、氨茶碱,免疫增强剂-生物制剂,静注丙种球蛋白(IVIG)：IVIG可长期每月用200400g/kg替补治疗原发性低丙种球蛋白血症或Ig亚类缺陷症 IVIG短期应用，提高继发性抗体免疫缺陷患者的血清IgG水平，补充多种抗体，防治感染或控制已发生的感染，阻止感染-免疫-感染的恶性循环，减少RRTI的发生。,免疫增强剂-生物制剂,转移因子：转移因子注射液是人白细胞或脾提取的小分子多肽，含多种免疫调节因子，可将供体淋巴细胞的某种特异或非特异细胞免疫功能转移给受体，改善机体的免疫状态，但因注射部位胀痛及其它副作用，不易被患儿接受。-转移因子口服液是健康猪脾脏提取的含多肽氨基酸和多核苷酸的混合物的溶液，含多种免疫调节因子，更易被患儿接受。,免疫增强剂-生物制剂,胸腺素(胸腺肽)：是由动物(小牛或猪)胸腺组织提取的多肽物质，参与机体细胞免疫反应，诱导淋巴细胞的分化成熟，放大细胞对抗原的反应，调节细胞各亚群的平衡，还对白细胞介素、干扰素、集落刺激因子等的生物合成起调节作用，临床用于原发或继发免疫缺陷病的辅助治疗。,免疫增强剂-生物制剂,重组细胞因子及细胞因子诱生剂：重组人、干扰素(IFN-、)对某些病毒性感染有阻断作用；重组粒-单核细胞克隆刺激因子(GM-CSF)，能刺激粒系和单核细胞系祖细胞的增殖与分化，提高白细胞功能；重组肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素2(IL-2)均有抗感染之效；聚肌胞为人工合成干扰素诱生剂，通过诱生内源性干扰素，增强患者巨噬细胞吞噬功能、NK细胞活性和淋巴细胞转化率；异丙肌苷也可提高血中干扰素和淋巴毒素水平；脂质、乳酸杆菌溶酶体LB5和细菌荚膜等可诱导机体产生多种细胞因子,促进机体免疫功能发育完善。,免疫增强剂-菌苗类,细菌及其提取物-卡介苗，卡介苗多糖核酸（唯尔本/卡提素/斯奇康/卡舒宁），冻干卡介苗菌胞壁匀浆，冻干母牛分枝杆菌菌苗（微卡），卡介苗素，脱脂脱糖脂母牛分杆菌菌苗（DDMV）-分歧杆菌（益生态学说）-其他细菌提取物：泛福舒，抗气管炎菌苗，气管炎溶菌菌苗，必思添，乌体体斯（草分枝杆菌），肺炎克雷伯菌表面分子，LcrV（低钙反应V或V抗原），霍乱弧菌的产物（Zot）,免疫增强剂-菌苗类,耶尔森菌,DC,IL-10,TNF-/IFN-,Lcr-V（低钙反应V或V抗原）,免疫增强剂-菌苗类,泛福舒（泛福舒是8种常见呼吸道感染菌的冻干溶解物：）必思添（2种）、兰菌净（6种） 通过口服刺激肠源性相关淋巴组织而激活机体免疫系统，增强机体对外来微生物（细菌、病毒、寄生虫）的免疫反应能力，产生非特异性免疫反应。活化并刺激巨嗜细胞数量的增加，增加嗜菌作用和增加抗原递呈作用，增加NK细胞的活性，sIgA合成（黏膜免疫），特异性免疫反应。 增加T淋巴细胞增殖(Th1, Th2)，增加T淋巴细胞的细胞毒作用增加B淋巴细胞的活性，并产生免疫回忆反应，达到增强免疫功能的作用。,泛福舒有效成份,泛福舒是8种常见呼吸道感染菌的冻干溶解物,流感嗜血杆菌 肺炎双球菌 卡他奈瑟氏菌 肺炎克雷白菌 臭鼻克雷白菌 化脓性链球菌 草绿色链球菌 金黄色葡萄球菌,泛福舒作用机制,刺激机体免疫系统,抗原递呈细胞,口 服,自然杀伤淋巴细胞增加,B淋巴细胞被激活,巨嗜细胞活性及数量增加,肠相关淋巴组织,激活诱导辅助T淋巴细胞,S-IgA分泌增加,抗菌及抗病毒作用增强,* GALT: Gut Associated Lymphoid Tissue * BALT: Bronchus Associated Lymphoid Tissue,有效减少儿童上呼吸道感染的发作次数,Jara-Perez J. V and Berber A Clinical Therapeutics, 2000;22:748-759,-51%,上呼吸道感染的发作次数,P0.01,有效减少儿童中耳炎的发作次数,Jara-Perez J. V and Berber A Clinical Therapeutics, 2000;22:748-759,-68%,中耳炎的发作次数,P0亚胺培南，头孢地嗪，克林霉素，头孢克洛免疫抑制作用：II0红霉素，罗红霉素，四环素，利福平，头孢噻肟，替考拉宁，氨苄西林等累积有低度免疫增强作用：II=0或很小的负值头孢哌酮，头孢曲松，头孢孟多，头孢唑啉，头孢唑肟等,头孢菌素类的免疫指数,中医药防治RRTI,中医药在防治RRTI方面具有优势，近几年研究较多，大多从补虚团表入手。从食积、郁热、痰饮等方面进行临床与实验研究，认为RRTI不仅见于虚证，也见于实证，实证的免疫水平也属低下，而且通过对食积、郁热和疾饮的治疗也取得了较好的疗效。,中医药防治RRTI,1中成药（1）玉屏风口服液 每次1支，每日2次，可连服13个月。（2）黄芪注射液 每次肌内注射2ml（含生药2g），710天为1疗程，可连用4个疗程。（3）黄芪生脉饮口服液 每次1支，每日2次，可连服23个月。2. 单验方（1）黄芪10g，红枣30g，煎汤代茶服，可连用13个月。（2）人参、五味子、川贝母（按3:2:1组成），研成细末，制成散剂或水丸、糖衣片，每次3g，每日3次。,中医药防治RRTI,1补虚法 在虚证研究方面，侧重于健脾、益气、补肾、固表。（1）调和营卫法 （2）健脾益气法 （3）补气益肾法 2. 祛邪法,中医药防治RRTI,3外治法 按摩治疗组采用常规按摩手法：一掐（掐商阳，用拇中二指夹住患儿商阳穴掐10次）二揉（揉太阳，用两拇指分别在患儿太阳穴处揉运30次；揉耳后高骨，用两拇指分别在患儿两侧耳后发际乳突