各类农药的毒理学

,第二讲：常见农药的毒性特点,除虫菊酯、拟除虫菊酯类,氨基甲酸酯类杀虫剂,有机磷类杀虫剂,内容,其他常见农药,有机氯类,其他常见农药,1、有机磷类,1）有机磷类农药的主要特点,(一)理化性质 有机磷原药多为油状液体，少数为固体，密度一般比水小，有类似大蒜的臭味，有较高的折光率。除少数品种外，沸点一般较高，在常温下蒸气压较低。有机磷农药大多数不溶于水或微溶于水，而溶于一般有机溶剂，但也有个别品种在水中有较大溶解度，如敌百虫、乐果、甲胺磷、磷胺等。,1）有机磷类农药的主要特点,(二)毒作用机制 神经冲动在神经细胞间的传导，是由突触间隙的神经传递介质实现的。已知的神经传递介质有乙酰胆碱、去甲肾上腺素、一些生物胺和氨基酸如-氨基丁酸(GABA)等。,乙酰胆碱 去甲肾上腺素 GABA,1）有机磷类农药的主要特点,(二)毒作用机制 在脊椎动物的神经系统中，乙酰胆碱作为传递介质，作用于胆碱能突触，包括中枢神经系统突触、运动神经的神经肌肉接头、感觉神经末梢突触、交感神经及副交感神经各神经节突触，以及所有神经节后副交感神经末梢和汗腺、血管、肾上腺髓质等处交感神经末梢，传递神经冲动，引起肌肉、血管、汗腺等部位活动。,1）有机磷类农药的主要特点,(二)毒作用机制 乙酰胆碱酯酶（AChE）是生物神经传导中的一种关键酶。在神经传导中执行着重要的功能。该酶降解乙酰胆碱，终止神经递质对于突触后膜兴奋刺激作用保证神经信号分子在生物体内正常的传导。,1）有机磷类农药的主要特点,(二)毒作用机制 AChE上有有机磷的作用位点，当有机磷杀虫剂与机体内的乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesteras，AChE)结合后，造成酶催化部位的磷酰化，使其对乙酰胆碱的乙酰化作用无法进行，由于乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是神经突触的信号传递介质(高等动物神经肌肉接头的递质也是ACh)，AChE活性被抑制后，ACh不能被及时分解而在突触间隙内堆积，信号传递被阻断，正常的神经冲动传导受阻塞，造成生物长期处于神经兴奋状态，有机体出现运动障碍、呼吸麻痹的中毒症状，最终导致生物死亡；另一方面，由于AChE的活性表达与轴突的延伸有关，AChE的催化作用能增强神经轴突的生长，因而，在AChE活性被有机磷杀虫剂抑制后，即使未致死亡，机体神经细胞的生长发育也受到阻碍。,1）有机磷类农药的主要特点,(二)毒作用机制,有机磷,有机磷农药与AChE结合，影响酶活性，造成乙酰胆碱堆积，产生一系列毒性症状,1）有机磷类农药的主要特点,(三)急性毒性 有机磷杀虫剂的急性毒性是被公认的。从毒性来看，相当一部分有机磷类杀虫剂对人畜高毒，但大多数杀虫效果高的有机磷农药在人、畜体内能够转化成无毒的磷酸化合物。 有机磷杀虫剂对哺乳动物的作用机理与对害虫没有本质上的差别，这类杀虫剂对包括昆虫和人在内的所有以乙酰胆碱酯酶为神经传导介质的生物都具有杀伤作用。然而统计数字表明，中毒多数是由于没有按照正确的操作规程，在配制、分装、运输、田间施药等过程中经皮肤吸收引起的。同时，自杀,M样症状（或称毒蕈碱样症状）,N样症状（类碱样症状）,中枢神经症状,是外周M受体（M胆碱受体）过度兴奋而使有关效应群功能失常所致,是外周N受体（或称N胆碱受体）过度兴奋而引起植物神经节兴奋,是中枢神经系统内乙酰胆碱蓄积而引起的中枢胆碱受体过度兴奋，使中枢功能失调所致,恶心、呕吐、腺体分泌增多，瞳孔缩小，呼吸困难,血压升高、心率增快、抽搐使面、眼睑、舌甚至全身肌肉强直性痉挛,躁动、惊厥、血压下降、呼吸停止、甚至死亡,中 毒 程 度 增 强,1）有机磷类农药的主要特点,急性中毒临床表现,1）有机磷类农药的主要特点,(四)慢性毒性 慢性毒性问题在国内外一直争论不休，主要原因是很多农药厂工人，接触农药品种很杂且经常更换，缺乏详细记录，对工作健康与接触情况未建立档案，因而对慢性中毒缺乏科学资料；另一方面，由于长期接触有机磷的工人，除了血中AChE活性明显降低外，其它表现不明显，或仅有一些非特异症状如头痛、头昏、乏力、失眠、恶梦、肌束震颤、恶心、呕吐、心慌、气短等；此外，对有机磷中含有的杂质或无效成分在长期的接触过程中所起的作用研究甚少。 在实际应用过程中的潜在毒性如迟发性神经毒性等也引起了人们极大的关注。是中毒症状发生后约814天，再出现持久的神经中毒症状，主要表现为弛缓性麻痹或轻瘫，而后出现脊髓损伤体征。,1）有机磷类农药的主要特点,(五)残留毒性 有机磷类杀虫剂具有价格低廉，药效高，防治谱广等特点，为广大农民所喜爱，以致有机磷类杀虫剂在我国杀虫剂的使用中占有重要的地位。使用不当是造成有机磷农药残留的主要原因，包括施药次数多，使用剂量大，使用者私自加大用药剂量以及在蔬菜上使用甲胺磷等高毒农药，使得有机磷农药残留成为我国食物中农药残留最突出的问题。,1）有机磷类农药的主要特点,(六)常见有机磷中毒解毒剂,解毒剂,中毒酶重活化剂,生理拮抗剂,复方制剂,外周性抗胆碱能药,中枢性抗胆碱能药,主要作用于外周M胆碱受体，对中枢作用小。如阿托品、山莨菪碱,对中枢M、N胆碱受体作用大，对外周M胆碱受体作用小。如东莨菪碱、苯那辛、苄托品、丙环定,主要为肟（wo）类重活化剂，此类药物可使被有机磷农药抑制的AChE恢复活性，亦作用于外周N受体，拮抗外周N症状。,生理拮抗剂与中毒酶重活化剂联合组成复方，称为神经毒急救针剂，复方试剂不但对神经性毒剂中毒有较好的疗效，且对有机磷农药中毒的疗效也非常显著。如：解磷注射液(含阿托品、苯那辛及氯磷定)和苯克磷注射液(含苄托品、丙环定及双复磷),注意事项：先保持气道畅通，后补氧治疗,2、氨基甲酸酯类,2）氨基甲酸酯类农药的主要特点,(1)理化特性 氨基甲酸酯杀虫剂纯品大多为白色结晶，有微弱气味，有一定的熔点，蒸汽压通常较低，不易挥发。大多数品种在水中的溶解度低，而能溶于大多数有机溶剂。,2）氨基甲酸酯类农药的主要特点,(2)毒作用机制 同有机磷杀虫剂相似，氨基甲酸酯类杀虫剂通过干扰节肢动物和哺乳动物的神经系统，抑制神经传递过程中的重要传递介质分解酶胆碱酯酶，引起乙酰胆碱酯酶酯动部位的丝氨酸羟基酰化使酶失活。,2）氨基甲酸酯类农药的主要特点,(2)毒作用机制 同有机磷杀虫剂相似，氨基甲酸酯类杀虫剂通过干扰节肢动物和哺乳动物的神经系统，抑制神经传递过程中的重要传递介质分解酶胆碱酯酶，引起乙酰胆碱酯酶酯动部位的丝氨酸羟基酰化使酶失活。,2）氨基甲酸酯类农药的主要特点,(3)急性毒作用表现,（1）判断有接触史此类农药史。发病特点是快、凶猛，抢救不及时很快死亡。轻度，流延、恶心、呕吐、腹痛，心跳迟缓，血压下降，大汗，尿失禁，呼吸困难，瞳孔缩小，面色苍白，紫绀等。重度与有机磷农药中毒一样。（2）急救一般急救同有机磷农药中毒，但要特别注意以下问题。1.首选用阿托品冲击量（大剂量），以后要减量。2.肟（wo）类化合物可加重病情，需注意。3.可用复方丹参治疗。注：肟类化合物为一种胆碱酯酶复活剂,急性氨基甲酸酯类农药中毒的急救,2）氨基甲酸酯类农药的主要特点,(4)慢性毒作用 目前己逐渐注意研究此类农药的致畸、致突变和致癌作用问题。研究较多的是西维因的致畸作用。据报道该类农药对某些动物可表现出致畸性。 例如：狗在全部妊娠期每日摄入超过3125mgkg的西维因可导致畸胎。 另外，有研究报道代森锌、代森锰、福美双等对某些动物也表现有致畸作用。,3、有机氯类,3）有机氯农药的主要特点,( 1 )概述 有机氯农药性质：稳定，在土壤、水体、和动、植物体内降解缓慢并易富集和转移，在人体内也有一定的积累。 目前许多品种已被禁用，我国20世纪80年代就开始停止生产和使用DDT和六六六等。,3）有机氯农药的主要特点,（2）毒作用机理 侵入途径,主要途径,该类有机氯农药能在动、值物体内蓄积和富积，并通过食物链进入人体。 进入体内的有机氯农药，主要贮存于脂肪组织，尤以肾周围和大网膜脂肪中含量最多。,代谢方式（以经典DDT以及六六六为例） 脱氯代氢、脱氯、氧化反应,不能进一步进行转化，但能长期蓄积在脂肪里，DDT以60%DDE形式贮存,在人体内DDD及DDA的生成极缓慢，主要以DDT和DDE的形式蓄积于脂肪组织。,DDT进入人体内后，在哺乳动物体内可经肝脏转化成毒性比DDT低的DDD和DDE以及无毒的DDA。人体内的DDA是DDT经DDD转化形成的。,六六六的代谢方式 脱氯,六六六主要蓄积在脂肪组织中，其次为肾脏、血液、肝、脑。其共有甲、乙、丙、丁、戊、已、庚等7种异构体。,六六六的主要分解代谢过程是脱氯后形成多氯苯或多氯酚，六六六在酶的作用下经代谢产生三氯苯，与谷胱甘肽结合排出；或形成三氯环氧苯，最后产生三氯酚，结合后排出。总之各种代谢途径最终均以氯酚类化合物为主要形式从尿中排泄。,丙体在体内的代谢速率最快，乙体最慢，因此乙体具有高度蓄积性，而且排泄亦最慢。,（2）毒作用机理 对神经系统的影响,有机氯农药,作用于神经类脂膜,降低了神经膜对K+的通透性，改变神经元膜电位，抑制神经末梢ATP酶活性。,3）有机氯农药的主要特点,目前认为，DDT分子与神经膜上受体结构互补，是毒作用的基础。,DDT与神经模上的受体部位作用,分子结构中带有对位氯的苯环以范德华力从一定的方向插入到受体脂蛋白中，造成膜结构扭曲,DDT结构中的三氯乙烷侧链则置于膜孔道中,孔道处于开放状态，使 Na+易透过膜孔道而漏出，导致不正常的神经冲动，从而引发产生各种症状,六六六、狄氏剂、艾氏剂和氯丹等化合物可刺激突触前膜，导致乙酰胆碱的释放量增加并大量积集在突触间隙。狄氏剂和六六六还可与-氨基丁酸受体结合，产生竞争拮抗作用，使正常的神经传递受阻，因而产生神经毒作用。,（2）毒作用机理对酶活性的影响 1、有机氯农药对肝脏微粒体细胞色素P-450等酶具有诱导作用。 DDT诱导产生较多的脱氯化氢酶加速其转化为DDE的过程，致使肝细胞肿大，影响其他药物的代谢。 2、六六六还能诱导肝脏中氨基酮戊酸合成酶，促卟啉增加，易诱发光过敏或发生痤疮。对类固醇激素代谢影响 有机氯农药通过诱导作用，可改变雌、雄激素以及肾上腺皮质激素的代谢，影响体内各种类固醇激素的水平。此外DDD还能抑制肾上腺皮质分泌激素，降低肾上腺皮质对血浆肾上腺皮质激素的反应。,3）有机氯农药的主要特点,（3）急性中毒表现 急性中毒主要表现为对中枢神经系统的作用，症状可有肌肉震颤、阵发性抽搐，最后可由于全身麻痹而死亡。 当人体摄入的DDT每千克体重达10mg时，即可出现中毒症状；16mg时可出现痉挛。据人体中毒事故分析及对狒狒的实验推测，DDT对人的口服致死量约为每公斤体重150mg。,3）有机氯农药的主要特点,（4）慢性中毒表现 有机氯农药的慢性毒性作用主要表现为对肝肾的损害。DDT及六六六在慢性毒性试验中，供试动物可见有肝肿大，肝细胞变性及坏死等。慢性中毒的动物常见有不同程度的贫血、白细胞增高和中枢神经性病变。,3）有机氯农药的主要特点,（5）急性中毒的解救 1.发现有人误食六六六、滴滴涕时，要立即进行催吐、洗胃，给中毒者喝下大量清水或小苏打等碱性溶液，然后用手指或筷子刺激咽喉壁，诱导催吐，将胃内有毒物质吐出，这样可以加速体内的毒物排出，减少人体对毒素的吸收，减轻症状，控制病情。 2.如果是因衣服和皮肤污染而中毒，应立即将所污染的衣服脱掉，先用清水冲洗；再用小苏打或碱性肥皂水冲洗，以阻断毒源注意保暖，防止感冒。3.为了尽快排出体内毒物，还应采取导泻的办法，服用泻药，但切记不能用油类泻药，因为油剂能促使身体对有机氯的接收，加重中毒。4.重度中毒者若出现呼吸、心跳停止者，应立即进行胸外心脏按摩术和人工呼吸，并急送医院抢救。,3）有机氯农药的主要特点,4、拟除虫菊酯类,4）拟除虫菊酯的主要特点,( 1 )概述 是一类人工合成的、与天然除虫菊素化学结构相似的杀虫剂，1949年开始合成。 除虫菊是一种天然杀虫剂，是菊科植物白花除虫菊的干燥花，有效成分是除虫菊素，它作用于昆虫的神经肌肉系统，使昆虫先兴奋后麻痹而中毒死亡，杀虫快、对人畜低毒、安全、易分解，不会污染环境造成公害。,4）拟除虫菊酯的主要特点,( 1 )概述 拟除虫菊酯类杀虫剂是仿效天然除虫菊化学结构合成的农药，其分子由菊酸和醇两部分组成。本类农药杀虫谱广、药效高，对哺乳类动物毒性一般较低 (对水生动物毒性较大)，环境中残留时间较短。现我国使用的有20几种，如氯菊酯、杀虫菊酯、嗅氰菊酯、甲醚菊酯、氯氰菊酯等。,4）拟除虫菊酯的主要特点,( 2 )理化性质 拟除虫菊酯水溶性很低，它们是与DDT相似的神经毒素，是介于有机酸（通常指菊酸）和碱之间的酯类物质，它们很容易被生物降解。绝大多数为粘稠油状液体，呈黄色或黄褐色，易溶解于多种有机溶剂，大多不易挥发，在酸性溶液中稳定，遇碱则易分解失效。,4）拟除虫菊酯的主要特点,( 3 )毒作用机制 拟除虫菊酯具有神经毒性，毒作用机制尚未完全阐明。一般认为，它和神经细胞膜受体结合，改变受体通透性；也可抑制Na+K -ATP酶、Ca+-ATP酶，引起膜内外离子转运平衡失调，导致神经传导阻滞; 抑制中枢神经细胞膜的-氨基丁酸受体，使中枢神经系统兴奋性增高。,4）拟除虫菊酯的主要特点,( 4 )毒性表现 皮肤、粘膜刺激症状：多在接触后46h出现。 流泪、眼痛、畏光、眼睑红肿、球结膜充血和水肿等，有的患者还可有呼吸道刺激症状。面部皮肤或其它暴露位瘙痒感，并有蚁走、烧灼或紧麻感。 全身症状： 头晕、头痛、恶心、食欲不振、乏力等，并可出现流涎、多汗、胸闷、精神萎靡等。较重者可出现呕吐、烦躁、视物模糊、四肢肌束颤动等。有些患者可有瞳孔缩小，但程度较急性有机磷农药中毒轻。,4）拟除虫菊酯的主要特点,( 5 )中毒的急救方法 根据农药接触史及临床症状判断以后，针对中毒者，应立即催吐，洗胃。对经皮肤中毒者应立即用肥皂水、清水冲洗皮肤，皮炎可用炉甘石洗剂或2%3%硼酸水湿敷；眼睛沾染农药用大量清水或生理盐水冲洗，口服2%扑尔敏、3%苯海拉明等。,4）拟除虫菊酯的主要特点,( 6 )其他问题 拟除虫菊酯引起的主要环境问题在于它们对鱼类和非靶（non-target）无脊椎动物的毒害。,（1）杀鼠剂,5）其他常见农药,急性杀鼠剂（磷化锌、鼠甘伏和灭鼠优等）,急性杀鼠剂是指鼠类一次或在较短时间内多次摄入毒饵很快就能致死的杀鼠剂。急性杀鼠剂对害鼠毒杀作用快速，害鼠取食一次即可致死，毒饵用量较少、使用方便。但此类药剂对人畜毒性大，使用不安全，且害鼠中毒迅速，易出现拒食而影响药效。,慢性杀鼠剂（香豆素类）,慢性杀鼠剂是指鼠类较长时间多次摄入毒饵缓慢致死的杀鼠剂。慢性杀鼠剂大多是抗凝血药剂，能抑制鼠体内凝血酶原的合成，导致内部出血而死亡。使用此类药剂需要多次吞食毒饵，才达到致死剂量，并在若干天后，出现症状和死亡。由于其使用浓度低、选择性也较好，故对人畜和鼠类天敌安全。,大剂量口服会引起呼吸速率增加，血压下降，血液浓缩，直至昏迷，休克，死亡。,使男性患不育症，影响免疫系统，引起白内障,对哺动物有三致作用，2000年我国已经停止生产和销售,5）其他常见农药,（2）除草剂,（3）环保型农药微生物农药,5）其他常见农药,Bt试剂,苏云芽孢杆菌 (Bt)是一种杆状细菌,其作用机理是依靠其所含有的伴孢晶体、外毒素及卵磷脂等致病物质引起昆虫肠道等病症而使昆虫致死。,采用基因工程技术构建药效稳定、 防治面较广的 Bt工程菌剂,是当前生物农药发展的新趋势。,杀灭害虫效果良好且对人畜安全，对天敌无伤害，较难产生抗药性,病毒杀虫剂,由病毒感染种群并引发病毒流行病传播,使害虫持续感病死亡,我国采用利尿激素基因、 昆虫保幼激素酯酶基因、 Bt杀虫蛋白基因、 蝎神经毒素基因等构建的重组病毒杀虫剂,世界上含量最高的昆虫病毒杀虫剂每克原药中病毒含量高达5000亿个病毒粒子在中国诞生,针对性强，连续使用该类产品不会使害虫产生抗药性 ，不存在残留和环境污染,国际生防组织 ( II BC)使用黄绿绿僵菌防治沙漠蝗虫,美国引进舞毒蛾噬虫霉防治舞毒蛾,巴西使用金龟子绿僵菌防治甘薯沫蝉等,均取得了显著效果。,真菌杀虫剂,真菌除草剂,用高效低毒的微生物除草剂引起了许多发达国家的重视,并相继开展了大量的研究工作,涉及的微生物有 80多种。真菌除草剂主要属丝孢纲和腔孢纲,其中 17%有良好或极好的实际使用前景。,农用抗生素,杀菌剂,杀虫剂,除草剂,绝大多数为放线菌所产生,一般为化学结构复杂的非单一化合物,具有良好的内吸性和选择性,公主岭霉素、春雷霉素、 农抗 120、 灭瘟素和多抗霉素等品种,目前国内外较受重视的杀虫抗生素有:杀粉蝶、 杀蚜素、 韶关霉素、 杀螨素 浏阳霉素、 南昌霉素等,浏阳霉素是大四环内酯类杀螨抗生素，南昌霉素是一种脂溶性多组分杀虫素,双丙氨磷是能产生既抗细菌、 又抗真菌的抗生素,并且有强烈的杀草活性,是利用杂草的病原微生物制剂大面积喷洒来防除杂草,中国也在用此类除草剂但我国自主知识产权的除草剂相关报道罕见,案例分析,患者：女性，35岁，昏迷1小时，1个小时前因与家人不和，自服药水1小瓶，把药瓶打碎扔掉，家人发现后5分钟病人腹痛、恶心，并呕吐一次，吐出物有大蒜味，逐渐神志不清，急送来诊，病后大小便失禁，出汗多。既往体健，无肝、肾、糖尿病史，无药物过敏史，月经史、个人史及家族史无特殊。查体：T36.5，P60次/分，R30次/分，Bp110/80mmHg,平卧位，神志不清，呼之不应，压眶上有反应，皮肤湿冷，肌肉颤动，巩膜不黄，瞳孔针尖样，对光反射弱，口腔流涎，肺叩清，两肺较多哮鸣音和散在湿罗音，心界不大，心率60次/分，律齐，无杂音，腹平软，肝脾未触及，下肢不肿。化验：血Hb125g/L, WBC7.4109/L, N68%, L30%, M2%, plt156109k/L,问题：1、初步判断患者是什么中毒？2、根据什么做此诊断？3、需做什么进一