大环内酯与林可霉素类抗生素

大环内酯与林可霉素类抗生素,药剂科 逄晓云 2012-2-21,主要内容,一 药物基本知识二 典型处方分析三 非抗菌作用新进展,药物基本知识,大环内酯类发展简史,50年代（第一代）红霉素 抗菌谱较窄；耐药性多；不耐酸；ADR多70年代（第二代）克拉霉素、阿奇霉素 抗菌谱扩大；对酸稳定；ADR减少,21世纪泰利霉素、非达霉素 不易产生耐药 2004 泰利霉素（肯立克）：“社区获得性肺炎。“急性细菌性窦炎”和“慢性支气管炎“ 肝脏毒性，肌无力！2011 非达霉素：艰难梭菌相关性腹泻急性加重期,大环内酯类发展简史,抗菌作用,抗菌谱：第一代（红霉素）大多数革兰氏阳性菌、厌氧球菌部分革兰氏阴性菌嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌对产生-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有一定抗菌活性第二代（阿奇，克拉霉素）抗菌范围扩大，对革兰氏阴性菌活性增强。通常为抑菌作用，高浓度为杀菌作用。,作用机制,细菌核糖体,哺乳动物核糖体,结合到细菌核糖体50s亚基的靶位上，选择性的抑制细菌蛋白 质合成。 林可、克林霉素和氯霉素：作用位点与之相同或相近。 联合使用药理拮抗，耐药性增加。,耐药机制,产生灭活酶: 药物水解、磷酸化、乙酰化等靶位的结构改变: 如药物结合部位甲基化摄入减少和外排增多,药代动力学,临床应用,链球菌感染：扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎军团菌感染：军团菌肺炎衣原体、支原体感染：眼部、呼吸系统、泌尿生殖系统棒状杆菌属感染：白喉、棒状杆菌感染等其他：青霉素替代治疗,不良反应,胃肠道反应：最常见肝毒性：最严重，其中红霉素酯化物肝毒性最大耳毒性：听力，前庭功能受损变态反应：药热、皮疹等二重感染：舌炎、口角炎、伪膜性肠炎,药物相互作用,抑制肝脏细胞色素P450酶： 升高茶碱、环孢素、华法林、卡马西平、丙戊酸钠等血药浓度。抑制强度： 红霉素克拉霉素阿奇霉素,常用大环内酯类药物,红霉素（适应证）,青霉素过敏患者的替代治疗1 上、下呼吸道感染2 猩红热及蜂窝织炎3 白喉及白喉带菌者军团菌病衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生 殖系统感染其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等,红霉素（注意事项）,酸稳定性：差食物影响：大常用其酯化物或肠衣片建议饭前服用，但胃肠道反应大代谢：肝脏肝毒性大，尤其是红霉素酯化物，肝功能不全者禁用 肝药酶抑制作用强，药物相互作用多而严重药疹，药物热，耳鸣，暂时性耳聋,红霉素（常用制剂）,红霉素肠溶胶囊（新红康 0.125g）用法用量：1-2g/d，分3-4次使用。 为避免食物对药物吸收的影响，建议饭前1h服用。 此药肠溶胶囊，应整粒吞服。,克拉霉素（特点）,抗菌活性强于红霉素。对酸稳定，口服吸收迅速完全，受进食影响小。分布广泛，且组织中浓度明显高于血中浓度。ADR发生率和对细胞色素P450酶影响均较红霉素低。,克拉霉素（常用制剂）,克拉霉素片（甲力，克拉仙 0.25g）鼻咽感染；下呼吸道感染；皮肤感染抗幽门螺旋杆菌（Hp）治疗：常用剂量：0.25-0.5g bid po,阿奇霉素（特点）,抗菌作用：抗菌谱较红霉素广，对革兰氏阴性菌作用增强。对部分革兰氏阴性菌耐药（如绿脓杆菌）。对肺炎支原体作用为大环内酯类中最强者。对红霉素敏感菌的抗菌活性与红霉素相当。药代动力学：口服吸收快，组织分布广，细胞内浓度较血药浓度高10-100倍，T1/2长达35-48h，因此每日qd给药。不良反应：轻中度肝肾功能不良者可以应用。,阿奇霉素（常用制剂）,颗粒剂: 泰力特 （0.1g ）片 剂:希舒美 （0.25g）粉针剂: 其 仙 （0.25g） 希舒美 （0.5g ）,阿奇霉素（用法用量）,成人：性传播性疾病（沙眼衣原体，杜克嗜血杆菌，敏感淋球菌所致性传播疾病） R: 单次口服1.0g其它感染 R: 0.5g qd*3 或 0.5g (d1)，0.25g(d2-5)儿童：根据体重用量酌减,阿奇霉素（疗程）,普通抗菌药物治疗疗程：普通感染：体温正常，症状消退后72-96h。败血症、感染性心内膜炎、链球菌咽炎、扁桃体炎、结核等：疗程宜长。此药疗程：较为特殊，3-5天后，不论是否完全控制，均需停药2-4天，必要时继续下一疗程。,阿奇霉素（注意事项）,每日一次使用，疗程较特殊不良反应较小，但半衰期长，肝病患者仍需慎重肝药酶抑制作用较轻,小 结,红霉素 克拉霉素 阿奇霉素作用机制：相同（核糖体50s亚基）抗菌作用：逐渐增强体内过程：吸收，分布，代谢，排泄临床应用：呼吸道、软组织、泌尿生殖道感染不良反应：逐渐减少相互作用：逐渐降低,林可霉素类抗生素,抗菌作用,克林霉素的体外抗菌活性优于林可霉素(4-8倍)。抗菌谱与红霉素相似。最主要的特点为对各类厌氧菌有强大抗菌作用，但对肺炎支原体，革兰氏阴性杆菌等不敏感。停药后，克林霉素肠内抑菌作用一般可持续5天，对敏感菌持续2周。,作用机制,与大环内酯类相似药理拮抗 作用于敏感菌核糖体的50S亚基，通过抑制肽链延长而影响蛋白质的合成。,大环内酯类林可霉素类氯霉素,药代动力学,吸收：林可口服吸收差。克林口服吸收完全，食物影响少。分布：广泛分布到全身组织和体液并达有效治疗浓度。骨组织浓度最高。代谢与排泄：肝脏代谢，通过胆汁或肾脏排泄。仅有10%原形药物排入尿中，难达有效治疗浓度。,适应证,厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感染。需氧革兰氏阳性球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎。金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选药。,不良反应及注意事项,胃肠道反应： 包括恶心、呕吐、腹泻、伪膜性肠炎等，口服多见。 避免长时间用药。 有神经肌肉阻滞作用： 避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。 控制浓度，缓慢滴注，不可静脉推注。 前列腺增生患者应用剂量较大时，偶可出现尿潴留。 肝功能损害的患者确有应用指征时宜减量应用。,常用药物剂型,注射用盐酸克林霉素（福德 0.25g） 克林霉素胶囊（帅洁 0.15g）,小结,抗菌作用：与红霉素相似 对厌氧菌效佳，对阴性菌及支原体无效作用机制：核糖体50s亚基临床应用：呼吸道，软组织，腹腔，盆腔感染等 金葡菌骨髓炎首选不良反应：伪膜性肠炎，神经肌肉阻滞等体内过程：吸收，分布，代谢，排泄相互作用：不明显,不合理处方分析,处方分析（一）,诊断：支气管肺炎R：阿奇霉素片 0.5g bid po分析：1 作为新大环内酯类抗菌药物，阿奇霉素抗菌谱广，抗菌作用强，肺内浓度高，治疗支气管肺炎是合适的。 2 阿奇霉素半衰期长（约35-48小时），组织半衰期更长（68-76小时）。每日一次使用即可，此处方每日3次使用，药物蓄积严重。,处方分析（二）,诊断：急性化脓性扁桃体炎R：红霉素肠溶胶囊（新红康) 0.25g qd po 分析：1 急性化脓性扁桃体炎常见致病菌为溶血性链球菌，首选为青霉素，青霉素过敏者可口服红霉素等大环内酯类抗生素，选药合理。 2 此类药物属于时间依赖性抗菌药物，且半衰期较短（约1.5-3小时），应每日2-4次使用。 3 溶血性链球菌感染治疗，疗程需10天。,处方分析（三）,诊断：肾移植术后R：环孢素A胶囊（新山地明） 150mg bid po 红霉素肠溶胶囊（新红康) 0.25g tid po 分析：1 红霉素为肝药酶抑制剂，可以抑制环孢素代谢，使环孢素血药浓度增加，联合用药需谨慎。 2 由于红霉素长期使用可能导致菌群失调等并发症，不建议使用红霉素升高免疫抑制剂血药浓度。,处方分析（四）,红霉素肠溶胶囊（新红康) 0.25g tid po克林霉素胶囊 0.15g tid po 分析： 1 林可霉素、红霉素抗菌谱相似。 2 林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50s亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用，也易使细菌耐药。,大环内酯类药物新进展,大环内酯类新进展,促胃肠动力作用非特异性抗炎作用抑制细菌生物被膜作用抗肿瘤作用抗寄生虫作用,促进胃肠动力作用,与胃动素结构相似：拟胃动素作用 红霉素剂量达到200-400g/(kgh)时可引起胃肠剧烈的收缩 适用于： 新生儿喂养困难、功能性消化不良、糖尿病性胃轻瘫； 促进术后胃肠功能恢复、预防手术后肠黏连等新药开发：4,12-双去氧红霉素衍生物alemcinal(ABT-229)： 雅培公司新研发的胃动力药物。 抗菌作用弱，但体外促胃动力作用是红霉素A的30万倍。,非特异性抗炎作用,抑制炎性反应细胞因子减少中性粒细胞趋化和黏附促进炎性细胞凋亡等适应证：气道炎性反应性疾病1 弥漫性泛细支气管炎(DPB)2 激素依赖型支气管哮喘,抑制细菌生物膜,生物被膜是细菌耐药性增强的重要原因之一 铜绿假单胞菌，表皮葡萄球菌大环内酯类抗生素减少细菌黏附，增