SAP抗菌治疗策略与评价

SAP抗菌治疗策略与评价,急性胰腺炎概述,急性胰腺炎(Acute Pancreatitis) 为化学性炎症，目前急性胰腺炎的病死率达1015，其中约80的死因为感染所致 主要由于肠道屏障功能损害、肠道微生态失调及肠道免疫屏障缺损而导致肠道细菌移位导致感染,钱家鸣等。内科学。人民卫生出版社。2008年第1版第469页-475页Reese & Betts: A preactical Approach to infectious diseaes,5th p463-464,水肿型胰腺炎,出血坏死型胰腺炎,肉眼可见胰腺肿大病变累及部分或整个胰腺胰腺周围可有少量脂肪坏死,病变较水肿型严重，肉眼可见胰腺肿大，出血出现大小不等坏死脂肪坏死灶(钙灶斑)并发脓肿和假性囊肿坏死后3-4天继发细菌感染累及附近器官病变,疾病不断进展，临床症状逐渐加重,轻微的脏器功能损害，临床恢复顺利少数为胰腺实质坏死,急性胰腺炎伴严重的并发症,急性轻型胰腺炎,急性重症胰腺炎,并发症胰腺脓肿假性囊肿,急性胰腺炎分类,按急性胰腺炎病理变化不同阶段，分为水肿型和出血坏死型1按照临床表现可分为急性轻型胰腺炎和急性重症胰腺炎2,SAP的临床表现及诊断标准,急性胰腺炎伴有脏器功能障碍，或出现坏死、脓肿或假性囊肿等局部并发症，或两者兼有。体征：上腹明显的压痛、反跳痛、肌紧张、肠鸣音减弱或消失。腹部包块、腰部及脐周皮下瘀斑征。Ranson3APACHEII8Balthazar CT分级II,SIRS: 肛温 38或90；呼吸 20次/min或血氧分压12000/mm3或130mg/L(72h内)表明病情较复杂其敏感性为85敏感性较高，但特异性较差与其他疾病鉴别：如胆管炎、肺炎等,C反应蛋白 ( CRP ),胰蛋白酶原( trypsinogen )激活后形成胰蛋白酶原激活肽( trypsinogen activation pep tide, TAP ) 尿TAP 浓度升高可用以鉴别重型和轻型胰腺炎尿TAP在发病24h达峰值，3-4天后几乎检测不到新近研究表明，尿胰蛋白酶原-2水平比尿CRP有更高的阳性诊断率,胰蛋白酶原和胰蛋白原激活肽,HCT作为急性胰腺炎严重程度的标志,强调液体丢失在决定胰腺炎严重程度的病理生理意义及液体复苏对疾病预后的作用HCT大于44或入院 24 h 后红细胞压积不降对胰腺坏死的阳性预测值为 96，对多器官功能衰竭的阳性预测值为 97,红细胞压积( HCT ),SAP临床分期 SIRS期（前期）、全身感染期（中期）、残 余感染期（后期）两个死亡高峰 SIRS期（30-40%）分布性休克、FAP、MODS、ACS 残余感染期（40-50%)感染、出血、消化道瘘,其他（10%）,SAP临床分期及死亡高峰,急性胰腺炎系活化的胰酶逸入胰腺间质致使胰腺自身消化引起的疾病，本属无菌性炎症，但在病程中继发细菌感染，则致病情加重。 临床研究揭示8%10%的急性性水肿胰腺炎病例及40%70%的急性出血坏死性胰腺炎病例有胰腺继发感染 。,预防性抗生素的使用,预防性抗生素的使用,许多疾病都是抗生素使用的适应证，尽管有些尚无科学依据，早发性重症急性胰腺炎（ESAP）就是其中之一。 早期抗生素使用可以减少ESAP及弥漫性胰腺坏死患者局部和全身感染性并发症的发生。 胰腺无菌性坏死手术后应用抗生素能预防手术切除坏死组织后的二重感染。,Berger HG et al: Pancreatology 2005;5:10-19,轻型急性胰腺炎预防应用抗菌素没有益处，且导致肠道耐药菌群的产生重症急性胰腺炎预防性使用抗生素能否有效降低感染性并发症的发生率、降低手术率及死亡率目前仍存在争议,预防性抗生素的使用,2004年9月Isenmann等认为预防性使用抗生素与必须用抗生素组相比较疾病的死亡率及发病率无显著差异。预防性使用抗生素尚无必要，因此有必要进一步的临床探讨,预防性使用抗生素,Isenmann R et al.Gastroenterology,2004;126(4):997-1004,预防性抗生素的使用,对于非胆源性MAP不推荐常规使用抗生素 对于胆源性MAP，或SAP应常规使用抗生素,胰腺炎合并感染的发生率,常见病原菌,大肠杆菌(27%-35%)肠球菌(24%-26%)金黄色葡萄球菌(14%-16%)表皮葡萄球菌(15%)克雷白杆菌(15%)铜绿假单孢菌(7%-11%)链球菌(4%-7%),Beger HG, et al. Pancreatology 2005; 5: 10-19,细菌感染的诊断,继发感染有以下三种情况：1. 坏死组织的继发感染（称为感染性坏死）2. 假性囊肿的继发感染（现称为脓肿）3. 后期胰腺脓肿。 这三种情况引起的感染的死亡率相当高,感染的判断：临床症状增强CTB超/CT引导下经皮穿刺抽吸细菌学检查(FNAB)实验室检查,细菌感染的诊断,多发生于疾病后期，即发病后23周动态CT：病灶扩大，腹膜后气体FNA：细菌阳性或胰周坏死,胰腺感染的诊断,N=263例SAP第1周感染率21%第2周感染率36%第3周感染率71% 3周后感染率90%平均感染时间17天,Gloor, B. et al. British Journal of Surgery, 2001,88,975-979,重症胰腺炎（SAP）与感染与疾病严重程度有密切相关性,对象：SAP（57例），SAP继发感染（29例） SAP伴发胰腺坏死感染者住院天数及病死率较SAP具有差异,Markus W. Ann. Surg. 2000, 232, 619626,SAP继发感染者死亡率增加,荟萃分析，在预防性应用和不应用抗生素之间比较，应用组的胰腺感染率、脓毒血症发生率及患者病死率明显低于不应用组因此有必要在SAP中预防性应用抗菌素,Sharma VK, et al. Pancreas. 2001, 22, 28-31,未应用抗生素,应用抗生素,预防性应用抗生素观察,预防性使用抗生素能够显著降低死亡率胰腺继发感染和真菌继发感染与对照无明显差异,预防性使用抗生素的疗效(荟萃分析),Cochrane Database of Systematic Rev. 2006 , 18;(4):CD002941,Stefan H,et al.Ann of surg,2006,243(2):154,预防性使用抗生素后坏死组织感染例数明显减少,预防性使用抗生素的疗效(荟萃分析),发生率,预防性使用抗生素并不能降低胰腺继发感染手术率及总体死亡率,Ann Surg 2007; 245: 67483,预防性使用抗生素的疗效,Berger HG et al: Pancreatology 2005;5:10-19,坏死性胰腺炎患者抗生素按需治疗的适应证,抗生素应用时机的选择,是否考虑预防性应用抗生素，至今尚有异议。一些报道认为预防性用抗生素无临床价值。一般认为下列情况下应考虑及早应用抗生素：胆源性胰腺炎伴有明显的感染征象，如白细胞计数增高、发热，或明显的胆系感染体征急性胰腺炎Ranson诊断指标3项阳性者任何需要外科手术治疗者合并吸入性肺炎、尿路感染等,中国急性胰腺炎诊治指南( 草案). 胰腺病学, 2 0 0 4, 4( 1 ) : 35 - 3 8.,抗生素的应用原则,胰腺感染的致病菌主要为革兰阴性菌和厌氧菌等肠道常驻菌 抗菌谱为革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、有效通过血胰屏障等三大原则 推荐甲硝唑联合喹诺酮类药物为一线用药，疗效不佳时改用其他广谱抗生素意大利最近的一次治疗 AP的多中心调查显示 ,最常使用的预防胰腺坏死感染的抗生素是亚胺培南 (43.1%).,SAP抗生素的选用,过去的临床实践常根据一般经验选用抗生素，而对抗生素是否透入胰腺组织而达到有效治疗浓度则认识不足。 临床实验观察到，作为治疗腹部感染首选药物氨基糖甙类及青霉素、氨苄青霉素等均不能很有效进入组织而达到抗菌效应，胰腺组织浓度与血液浓度之比仅为0.100.15。,SAP抗生素的选用,抗菌药物透入犬胰组织能力: 头孢噻肟 12% 氧氟沙星 19% 丁胺卡那霉素 20% 氧哌嗪青霉素 46% 头孢哌酮 55%氨苄青霉素 63% 甲硝唑 71% 环丙沙星 132%,姚有贵等。中国普外基础与临床杂志, 1999, 6 ( 2 ) : 76 -78.,SAP抗生素的选用,影响抗菌药物在胰液及胰组织浓度的因素可能是:( 1 )抗菌药物的脂溶性及通过血胰屏障的能力; ( 2) 胰腺坏死的严重程度;( 3 )抗菌药物与血清蛋白的结合力;( 4 )抗菌药物的pH 值;( 5) 抗菌药物的血药峰浓度;( 6 )胰腺的分泌状态。,Foitzik T, et a l. Gu t, 1 9 97, 4 0 ( 4 ) : 5 2 6 - 5 3 0,抗生素的选择：杀菌谱广，活性强： 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 喹诺酮类：莫西沙星（拜复乐） 三代头孢类:头孢哌酮 抗厌氧菌药物甲硝唑、替硝唑抗生素的渗透性：胰腺组织有较高药物浓度排除氨基糖苷类抗生素,SAP抗生素的选用,Berger HG et al: Pancreatology 2005;5:10-19,以环丙沙星联合甲硝唑治疗重症急性胰腺炎的双盲、安慰剂对照试验结果,抗生素治疗的疗程,目前大多数学者认为抗生素应用在2 周内是安全的, 一旦超过2 周则极可能出现菌群失调及真菌感染。而另有学者不同意用严格时限来决定停药, 认为SAP 常伴有持续胰源性腹腔感染和免疫力低下, 需要较长时间的抗菌药物治疗。尤其在胰腺坏死感染持续加重、分解代谢严重的状况下, 不应贸然停用抗生素。抗生素使用时间延长可能产生细菌耐药现象和丛失调现象。有研究表明抗生素使用超过21 天, 对SAP 患者病程后期败血症发生率及病死率没有太大影响, 反而可增加真菌感染率和患者病死率,王化虹等.中国临床药理学杂志, 2005, 21( 2) : 151. SAT OSHI G, et al. Crit Care Med, 1998, 26: 2 010.,降阶梯治疗,SAP 最为适宜的抗菌药物治疗策略 初始治疗-选用抗菌药物要有足够的抗菌覆盖面, 通常这种经验性治疗疗程为1周目标性治疗-再根据对病原菌的敏感程度调整抗菌药物的使用针对性治疗-根据病菌培养结果,过长时间的广谱抗菌会促使真菌感染停用抗菌药物-部分学者他们认为只要患者全身中毒症状减轻, 体温正常, 如果进入SAP 后期, 即胰腺囊肿和胰周囊肿及包裹性积液形成, 在无继发性感染迹象的前提下, 即可停用抗菌药物。,Hartwig W, et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg,2002, 9 ( 4 ) : 429 - 435.HartwigW, et al. J Gastrointest Surg, 2002, 6 ( 3 ) : 481 - 487.,抗生素的给药方式,区域性动脉灌注( RAI) 蛋白酶抑制剂及抗生素。提高胰腺局部的药物浓度, 比静脉给药高出数十倍, 提高局部疗效, 减少药物造成的全身副反应。治疗SAP的标准治疗（日本）国内临床实践上也证实了RAI 治疗的确可以达到治疗SAP 继发感染的较好疗效。但RAI 在病程后期由于SAP 并发胰周包裹性积液、脓肿或假性囊肿而几乎无效。CT 介导进行穿刺术、注入抗生素治疗抗生素腹腔灌洗术,Takeda K, et a l. Am J Su rg, 1996, 171( 4 ) : 394 - 398. 成明富等， 放射学实践, 2000, 15( 3) : 183. 谷俊朝等中国危重病急救医学, 2000, 12( 7) : 410.,Stefan H,et al.Ann of sur,2006,243(2):154Jean LF,et al.The lanc,2008,371(1):143,无菌性坏死性胰腺炎,无菌性胰腺坏死(FNAB阴性)患者应非手术治疗，仅在特定情况（持续性脏器功能并发症，病情进行性恶化等）才选择手术治疗。 (B级）,Nordback I,et al.J Gastrointest Surg. 2001;5:113 Stefan H,et al.Ann of surg,2006,243(2):154 Mier J,et al.Am J Surg 1997; 173: 71,感染性坏死性胰腺炎,坏死组织感染是手术的绝对指征急性胰腺炎不主张发病14天内的早期手术治疗，除 非有特殊指征（等待胰腺和胰周坏死充分分界） (B级）可疑或确定感染性坏死病例,如一般状况合适，可以 先调整抗生素治疗（B级）,抗真菌感染在SAP中的应用,临床上无法用细菌感染来解释发热等表现时，应考虑到真菌感染的可能，同时进行血液或体液真菌培养。 由于培养时间长，在具体实践中常采用经验性治疗，在大剂量抗生素应用2-3周时，原已逐步恢复的患者出现高热、精神淡漠等时，在排除了细菌感染和脓肿形成的基础上可选用氟康唑等治疗。,SAP真菌感染率,临床研究 年份 SAP (n) 真菌感染(n) 感染率(%)陈尔真等 2004 128 48 37.5侯晓华等 2004 46 17 36.9贺 军等 2009 72 24 33.3 牛 毅 2009 102 40 39.2郭 波等 2010 72 26 36.1Isenmann et al 2002 92 22 24.0Gotzinger et al 2002 250 31 12.4,SAP真菌感染率,Group Cases Rate of fungal Times of fungal infection infection after SAP(d)Garlicin 25 4(16%) 39-57Fluconazole 22 2(9 %) 35-62Control 23 7(30 %) 24-183,He YM,et al.World J Gastroenterol 2003;9(11):2619-2621,真菌感染高危因素,APACHE积分、肠麻痹、静脉营养、抗生素等因素明显相关。免疫功能低下 长时间肠外营养引起营养匮乏性肠黏膜萎缩, 肠道屏障功能受损肠原性真菌发生移位长时间使用广谱抗生素导致肠道菌群失调,杨雪英 等 . 现代医院, 2006, 6( 6) : 9.,SAP真菌感染治疗,首选氟康唑(3- 6 mg / kg/日)、卡泊芬净(首次剂量70 mg/ d, 第2 日后为50 mg/ d), 次选两性霉素B。有严重肝肾