结节病的现代诊治

结节病的现代诊治,定义,结节病(Sarcoidosis)是一种原因未明的多系统肉芽肿性疾病，临床主要表现为双侧肺门淋巴结肿大、肺部浸润、皮肤和眼等器官的损害。其病理学特征为多器官的非干酪样肉芽肿，免疫学特征为病变部位的细胞免疫功能增强，而周围血中细胞免疫功能减低。,发病情况,少见，发病率约1020/10万人；呈世界性分布，多见于寒冷的地区和国家，尤以北欧国家更常见 ；多见于青、中年人，以2045岁占多数，约占患病总人数的80% ；男女发病无明显差异，女性似稍多；黑人发病率最高，黄种人次之，白人最低，黑人发病率约为白人的1016倍。,病 因,病因不清，可能因素包括：感染因素：结核杆菌或非典型分支杆菌、真菌；化学因素：无机物质（铍、锆、硅）、药物（如磺胺药、保泰松）、吸烟；遗传因素：人类白细胞组织相容性抗原（HLA）不同等位基因；免疫因素：免疫复合物,发病机制 抗原 IL-12 巨噬细胞 T淋巴细胞 IFN Th1介导的肉芽肿炎症 肉芽肿 抗原消除、细胞因子平衡 抗原持续存在、细胞因子失衡 病变缓解 慢性结节病 细胞凋亡、组织修复 组织损伤、纤维化 病变消退 肺纤维化,病 理,典型病理特征是非干酪样坏死性上皮样肉芽肿 。最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉芽肿可在肺的任何部位形成，但以沿支气管血管束及淋巴管区域最显著，小叶间及脏层胸膜下肉芽肿病变也较多，上叶多于下叶。肺内肉芽肿大部分位于肺间质内，但也可出现在肺泡腔内。,病 理,Organs Involved,Lungs - almost alwaysSkin - 30%Peripheral lymph nodes - 70%Eyes 20-40% (uveitis)GI tract 20-40% by examNeurosarcoidosis 1-15%MusculoskeletalRenal, cardiac,病 理-大体肺,病 理-淋巴结,病 理-肉芽肿,病 理-肉芽肿,病 理,A Langhans giant cell in the central part of this granuloma is surrounded by epithelioid cells,病 理,This cytoplasmic Schaumann body (arrow) is common in sarcoidosis but is nonspecific,病 理,星状体,病 理,早期胶原形成,病 理,晚期胶原纤维化,病 理-与结核区别,结核病变中干酪样坏死,病 理-与结核区别,结核病变中抗酸杆菌,临床表现,30%60%患者临床无症状. 肺部表现： 40%60%患者有症状； 主要表现为咳嗽与呼吸困难，部分患 者有胸痛； 肺部体检通常无异常发现，不到20% 患者可有爆裂音，杵状指罕见。全身症状：约1/3患者可有发热、乏力、 消瘦、盗汗等。,临床表现,肺外表现：眼部病变：葡萄膜炎、结膜炎、虹膜睫状体炎、 视网膜炎、干燥性角膜炎及白内障等；皮肤病变：结节性红斑、皮下结节、冻疮样狼 疮及斑丘疹等，多见于下肢；浅表淋巴结肿大：体检时较常发现；Lufgren综合征：急性发作的结节性红斑（通 常位于下肢）、双侧肺门淋巴结肿大，以及 常常伴有的发热、多关节炎、葡萄膜炎。,Manifestations,临床表现,CONJUNCTIVITIS,临床表现,皮肤结节性红斑,临床表现,临床表现,口腔表现（罕见）,X线表现,90%以上患者有胸部X线异常改变 。主要异常表现 ： 肺门及纵隔淋巴结肿大：约50%80% ； 肺内病变：约25%50% ； 胸膜病变：约1%5% 。,Radiographic Staging,Proposed In 1958 by Wurm & colleagues:,X线表现,0期：无异常X线所见，5%10% ；I期：肺门淋巴结肿大，肺部无异常，约40% ；II期：肺部弥漫性病变，同时有肺门淋巴结肿大， 30%50% ；III期：肺部弥漫性病变，不伴有肺门淋巴结肿大，约占15% ；IV期：肺纤维化，28%； BALF检查 CD4+细胞明显增加，CD4+/CD8+比例显著升高：正常3.5；对确定或排除结节病尚有一定限制。,结节病抗原（Kveim）试验,从确诊的结节病患者的淋巴结或脾组织取材制成1：10的生理盐水混悬液作为抗原，取混悬液0.1 0.2ml注射于受试者前臂皮内，46周后切除皮肤上的皮疹做活检。,SACE,produced by granuloma cells;Elevated in 60%(30%80%) of sarcoid pts. （normal 1734u/ml );Not elevated in 30-40% of sarcoid pts.;Elevated in 5% of normals;Elevated in many diseases， nonspecific;Very elevated (4 normal): sarcoid and leprosy;No evidence that SACE reflects level of alveolitis，doesnt relate to disease activity?,Elevated ACE level,TuberculosisAtypical mycobacteriaLeprosyHistoplasmosisCoccidioidomycosisBerylliosis,Hodgkins diseaseLung cancerAlcoholic liver diseaseHyperthyroidismDiabetes mellitusAsthma,Ann Clin Biochem 1989; 26:13-18,Panda sign: Uptake of Gallium-67 in Lacrimal Glands,Hypercalcemia,结节病的肺泡巨噬细胞或肉芽肿组织可分泌1-25-二羟维生素D3，导致小肠钙吸收增加.血钙与尿钙增高。,结核菌素试验,结节病患者外周细胞免疫功能低下（T淋巴细胞减低） ；旧结核菌素（OT）或结素纯蛋白衍化物（PPD）皮内试验：阴性或弱阳性反应；应当注意，我国结核病患病率很高，若该患者同时患有结核病与结节病，结核菌素试验可阳性。,诊断标准,1、胸片显示两侧肺门及纵膈对称性淋巴结肿大，伴有或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影，必要时参考胸部CT进行分期；2、组织活检证实或符合结节病；3、Kveim试验阳性反应；4、SACE活性升高（接受激素治疗或无活动性的结节病患者可在正常范围）；5、5TU（国际结素单位）PPD-S（110000）试验或5TU旧结核菌素（12000）试验为阴性或弱阳性反应；6、高血钙、高尿血钙，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考，有条件的单位可作67镓同位素照射后，应用SPECT显像或照像，以了解病变侵犯的程度和范围。,结节病活动性判断,1、活动性：病情进展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有条件的单位可做支气管肺泡灌洗术，参考灌洗液中的淋巴腺细胞计数和T辅助细胞/T抑制细胞的比值，或作67镓扫描来判定活动性。2、无活动性：临床好转，上述客观指标基本上属正常者。3、痊愈：持续好转，病情稳定状态达5年以上者。,鉴别诊断,淋巴瘤 肺门与纵隔转移癌 肺门淋巴结结核 其它：非结节病性肉芽肿如矽肺、铍病、肺真菌病等,治 疗,结节病是否需要治疗存在争议： 结节病有自愈倾向，自行缓解率可达70%（60%80%）； 目前尚无根治结节病的药物。一般认为对病情稳定，无症状的患者特别是I期患者不需治疗。对病情进展，侵犯主要脏器，特别是有器官功能损害（如肺功能损害），或出现全身或局部症状者，则应控制结节病的活动，保护重要脏器的功能。,治 疗,绝对适应症：（1）肺部有弥漫性浸润，特别是有症状恶化、持续性或进行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；（2）眼结节病；（3）中枢神经系统结节病；（4）心肌结节病；（5）脾功能亢进；（6）持续性高钙血症。,治 疗,相对适应症包括：（1）进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大者；（2）皮肤病变破损者；（3）鼻、咽、支气管和关节病变者；（4）有较明显全身症状者。,When to Treat,Systemic therapy indicated for:Cardiac diseaseNeurologic diseaseEye disease not responding to topical therapyHypercalcemiaPotentially indicated for:Pulmonary and other extrapulmonary diseaseUsually with progressive symptomatic diseaseOften with persistent pulmonary infiltrates / progressive loss of lung function even with no symptoms,ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999.,糖皮质激素,快速减轻局部或全身症状；抑制肺泡炎向肉芽肿的发展，并能减少肺纤维化的形成；改善肺功能，纠正或延缓器官功能不全。可出现副作用，部分患者停药后可复发或反跳。,Corticosteroids,In 1951, corticosteroids 1st used with anecdotal successesNumerous uncontrolled studies affirmed favorable responses in a subset of patientsIn 2002, Paramothayan and Jones published a Meta-analysis of RCT evidence for benefit of corticosteroids8 RCTs identified, 2 had insufficient data. 338 pts in 4 trials of oral CS; 66 pts in 2 trials of ICSoral steroids prednisolone 15-40 mg/day. ICS = budesonide 0.8 - 1.2 mg/day.,Paramothayan and Jones, 2002.,Corticosteroids,Conclusions of Meta-Analysis: Oral steroids improved CXR and a global score of CXR, symptoms, and spirometry over 6-24 mos.No data 2 yrs. to indicate long-term effect on disease ICS had no effect on CXR Not clear that patients with symptomatic disease were ever included in randomized trial,Paramothayan and Jones, 2002.,糖皮质激素,强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服：第12个月 0.5mg/kg/day(3040mg) (高剂量1.01.5mg/kg/d,总量75mg/d )第3个月 0.4 mg/kg/day(2030mg)第4个月 0.3 mg/kg/day(1520mg)第5-6个月逐渐减至10mg/day后6个月维持10mg/day,Corticosteroids,Optimal dose / duration have not been studied in randomized, prospective trialsInitial dosage often 2040 mg/d of prednisone After 13 mo., evaluate for response:Nonresponders: If pt. fails to respond by 3 mo., unlikely to respond to more protracted course Steroid responders: Dose tapered to 510 mg/d or an every other day regimenTreatment should be continued for minimum of 12 mo.,ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999.,糖皮质激素,强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服：初始剂量40mg/day2周后30mg/day2周后25mg/day2周后20mg/day2周后15mg/day，连用68月每24周减量至2.5mg/day,肺结节病激素治疗前后对比,治疗前,治疗后,Cytotoxic Agents,No studies identify when these agents should be usedUsually for pts with sarcoidosis who do not respond to corticosteroids or show steroid side effectsCytotoxic agents:Methotrexate - studied in most detailAzathioprine - mixed reports of efficacyCyclophosphamide - reserved for refractory cases, limited by higher toxicityChlorambucil - malignancy risk significantly higher than for methotrexate or azathioprine,其它免疫抑制剂,氨甲碟呤（ Methotrexate ，MTX）：对肺泡炎和皮肤损害有一定的疗效，疗效与皮质激素相近（约70%）；常用剂量为每周一次口服510mg（少数可用20mg），疗程36月；副作用较大，复发率也高，长期应用可导致肺纤维化。硫唑嘌呤（Azathioprine） ：对皮质激素治疗无效者可试用，剂量每日100200mg，分34次口服，疗程3月。,其它免疫抑制剂,氯喹（Chloroquine ）：对皮肤和粘膜结节病（如鼻结节病）效果较好，对肺结节病也有一定的作用，先用500mg/d一次口服，连用2周后改为250mg/d一次口服，连用6个月，应注意眼部毒性反应。 己酮可可碱（pentoxifylline）：为一种肿瘤坏死因子（TNF）的抑制剂， 250mg/kg/d，分2次服用，疗程6个月，可使临床症状与肺功能改善。,Results of transplantation for sarcoidosis:Comparable with those for other indicationsSurvival: 1-yr. 62%, 3-yr. 50%Sarcoidosis tends to recur in allograft Histolo