威凡病例讨论

是此是彼 非此非彼,河北医科大学附属以岭医院呼吸科 冯书文,病例分享,临床佳境：非此即彼，非彼即此,临床常景：是此是彼，非此非彼,临床诊断与治疗方案,北京大学第一医院急诊科主任 陈旭岩,主诉：反复咳嗽，咳痰，气喘10余年，加重伴发热2月,现病史：10余年前，反复出现出现咳嗽、咳痰、气喘症状。痰量较多，为黄色浓痰，常伴有发热。多次诊断为慢性阻塞性肺病急性加重期、支气管扩张。每次发作后均抗感染，止咳化痰治疗后症状好转。近两个月来，因劳累（情绪受累）并着凉后咳嗽加重，痰量增多，为黄色脓痰，动则气喘，伴发热，体温38左右。,病史介绍,患者 男性 60岁,口唇发绀桶状胸双肺叩诊呈过轻音两肺呼吸音粗，可及湿罗音及哮鸣音HR80次/分，律齐，P2A2腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未及，双下肢无水肿。,病史介绍,血常规：WBC18.00109/L N91.2109/L.ESR:70mm/h 。 血气分析：PH7.41，PaCO251mm/Hg，PaO283mm/Hg，AB32.3mmol/L，SB 29.6 mmol/L.肿瘤指标均正常。痰找结核杆菌：阴性痰培养：肺炎克雷伯杆菌血培养：阴性,病史介绍,胸部CT：两肺支气管扩张，伴肺组织实变，右肺上叶空洞，伴真菌感染待排，肺气肿肺大泡。,慢性阻塞性肺病急性加重期支气管扩张合并感染慢性肺源性心脏病型呼吸衰竭,诊 断,是细菌感染 非真菌感染？,痰培养：肺炎克雷伯杆菌,WBC18.00109/L.N 91.2109/L.,病原菌,临床常景：是此是彼，非此非彼,治疗过程,是细菌感染吗?,是肺炎克雷伯吗？,是耐药菌感染？是混合菌感染？,是真菌？曲霉？,治疗后反思,WBC、CRP未降 (GM不查、PCT不准)咳嗽、咳黄痰回顾以往CT片 曲霉球？,回顾以往CT片,肺曲霉菌病,过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）曲霉球（Aspergilloma)侵袭性肺曲霉菌病(Acute invasive pulmonary aspergillosis),看看文献是怎么说的,曲霉球： 肺部曲霉球的患者一般推荐不使用抗真菌药物。指南建议只有在怀疑同时存在半侵袭性疾病可能的患者中使用抗真菌药物。在使用免疫抑制剂的情况下曲霉球可能发展为慢性坏死性（“半侵袭性”）肺病。曲霉球患者合并大量咯血时，推荐急诊支气管动脉栓塞。在一些有大量咯血的肺曲霉球患者，建议必要时行手术切除局部病灶并控制大咯血。,侵袭性曲霉菌病的初始治疗： 静脉伏立康唑（首日6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h）直到临床好转，随后口服伏立康唑（200mg q12h）或口服伊曲康唑（400600mg/d）直到所有临床和影像学表现消失或稳定,慢性坏死性肺曲霉菌病： 对于轻度至中度慢性坏死性肺曲霉菌病患者，指南建议使用伏立康唑（200mg q12h）或伊曲康唑（400600mg/d）直到所有临床及影像学表现均消失或稳定。如果临床表现严重，则初始治疗参照侵袭性疾病，选择两性霉素B脂质体或静脉伏立康唑。根据疾病严重程度、病灶相关的局部结构及对抗菌治疗的反应来决定后果是否手术切除。,治疗过程,？,？,？,抗感染治疗后的CT片,是真菌感染 非细菌感染,?,临床常景：是此是彼，非此非彼,治疗过程,患者的临床效果与病原的判断有直接的关系。第一阶段有效后，由于患者病程长，肺结构变化严重，很快合并成二重感染，而混合细菌和非耐药菌感染。第三阶段改用了伏力康唑后，患者体温逐渐恢复正常，临床诊断患者发热的原因为合并真菌感染（曲霉的可能性大）。,治疗后再次反思,毛主席教导：我们要允许人犯错误，也要允许人改正错误约翰-惠勒更是直言不讳：“我们所要做的一切，就是尽可能地快点犯完错误。”一个人最失败的不是犯错误，而是犯同样的错误。,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,复习相关知识,胸部CT表现的演变,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉病（IPA）的特征,晕轮征,实变,新月征,D 10 - 20,D 5 - 10,D 0 - 5,曲霉菌: 高危患者,免疫抑制患者血液系统恶性肿瘤患者骨髓移植受者实体器官移植受者HIV阳性个体长期不合理用药,HIV=human immunodeficiency virus.Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andriole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36.,曲霉菌: 日益严重的问题,真菌感染的发病率显著升高 免疫抑制患者的发病率显著升高 侵袭方式增多曲霉菌是继念珠菌之后的第二常见真菌病原体虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90%,曲霉菌: 目前的治疗方法,两性霉素B 是疗效的“金标准”，但是安全性和耐受性不佳 肾毒性导致： 住院时间延长，费用增加 肾功能衰竭增加死亡率氮唑类的耐受性相对较好，但是仅极少数药物具备抗曲霉菌 的可靠的临床疗效伏立康唑具备抗曲霉菌的临床疗效 氟康唑不具备有临床意义的抗曲霉菌活性伊曲康唑不具有一线抗曲霉菌的适应症,肺真菌病早期经验性治疗,基础疾病 +诱发因素 +感染证据,合理抗细菌治疗,一度好转再恶化,高度疑真菌感染,经验性治疗,多部位真菌移生繁殖,合理抗细菌治疗,一度好转再恶化,关注问题,不同真菌感染的的影像学特点？如何理解G实验、GM实验在真菌感染患者的指导意义？念珠菌几乎没有特点，以大片实变为主。粒缺病人曲霉感染，见到晕论征，新月影，楔形阴影很有意义。隐球菌在健康人多位单个或多个结节。毛霉可以见到以空洞为主，而且是大的空洞。目前我国GM试验的结果相对可靠，主要是曲霉感染的判断。G试验价值有限，假阳性假阴性较多，需要仔细结合临床判断,临床佳境：非此即彼，非彼即此,临床诊断与治疗方案,北京大学第一医院急诊科主任 陈旭岩,？,？,？,临床佳境：非此即彼，非彼即此,临床诊断与治疗方案,北京大学第一医院急诊科主任 陈旭岩,刻不容缓 威力非凡,警惕慢性阻塞性肺疾病伴侵袭性肺曲霉病,审批单号：SLD_VFE_150209_4657有效期至：2016年2月10日,曲霉菌为尸检呼吸系统真菌感染的首位病原菌,1. Kume H, et al. Med Mycol J, 2011, 52 (2): 117-127.,一项对日本1989、1993、1997、2001、2005年尸检病例流行病学研究显示，在698个病例中，72.2%的呼吸系统真菌感染病原菌为曲霉菌1。,R1, p4,慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者伴曲霉菌病的发病率逐年上升,一项来自马德里教学医院的对2000年1月2007年12月239位诊断为COPD并获得下呼吸道曲霉培养阳性患者的回顾性研究发现，COPD患者的侵袭性肺曲霉病（IPA）发病率由2000年的7例/1000住院患者上升到2007年的13例/1000住院患者2。,2. Guinea J, et al. Clin Microbiol Infect, 2010, 16（7）: 870-877.,R2, p3图表,COPD伴曲霉菌病患者的死亡率高,2. Guinea J, et al. Clin Microbiol Infect, 2010, 16（7）: 870-877.,一项来自马德里教学医院的对2000年1月2007年12月239位诊断为COPD并获得下呼吸道曲霉培养阳性患者的回顾性研究，对患者入院120 d后的生存率进行了分析显示，临床诊断为IPA患者的生存率显著低于无曲霉菌感染患者，两者具有统计学差异2。,R2, p5,早期起始抗真菌治疗及使用覆盖曲霉的抗真菌药物，提高COPD合并IPA患者生存率,系统性CT扫描能够用于IPA的早期临床诊断,一项法国1988年1月1996年2月间对于血液恶性肿瘤并伴有粒缺患者的单中心回顾性研究显示，由于影像诊断的差异，比较了1991年前12例（未给予CT检查）患者与1991年后25例（给予CT检查）患者发现，系统性CT检查可以早期诊断IPA，具有统计学差异（P=0.006）3。,3. Caillot D, et al. J Clin Oncol, 1997, 15（1）: 139-147.,R3, p5表格,给予系统性CT扫描并及时治疗可提高患者生存率,3. Caillot D, et al. J Clin Oncol, 1997, 15（1）: 139-147.,一项法国1988年1月1996年2月间对于血液恶性肿瘤并伴有粒缺患者的单中心回顾性研究显示，由于影像诊断的差异，未给予CT检查患者与给予CT检查患者的100天生存率具有统计学差异3。,R3, p5图表,一项来自美国国家数据库20052008年的回顾性列队研究，分析了475名COPD伴IPA患者初始用药选择与临床结局的关系。结果显示，使用覆盖曲霉的抗真菌药物可降低患者的死亡率，减少经济负担4。,4. Patel DA, et al. J Med Econ, 2011, 14（2）: 227-237.,使用覆盖曲霉的抗真菌药物显著降低COPD伴IPA患者死亡率,R4, p9表格,发现COPD伴IPA患者刻不容缓！,导致COPD患者伴IPA的危险因素,5. Ader F, et al. Int J Chron Obstruct Puimon Dis, 2009, 4: 279-287.6. Bulpa P, et al. Eur Respir J, 2007, 30（4）: 782-800.,R5, p280-281R6, p1, 4,COPD患者伴发IPA的危险因素5, 6,COPD伴IPA可能出现的临床症状和表现,5. Ader F, et al. Int J Chron Obstruct Puimon Dis, 2009, 4: 279-287.6. Bulpa P, et al. Eur Respir J, 2007, 30（4）: 782-800.,以下COPD临床表现需要考虑IPA的诊断5, 6,R5, p280-281R6, p1, 4,IPA的特异性影像学表现,一项来自欧洲的多中心回顾性研究，分析了通过手术确诊的25位血液病伴IPA患者的肺部影像学表现。如图所示，患者诊断为IPA时（第0 d）肺部CT典型的影像学表现（结节周围伴有磨玻璃影，晕轮征）及患者获得IPA诊断后第10 d（骨髓恢复后第7 d）CT表现出的空气新月征7。,7. Caillot D, et al. J Clin Oncol, 2001, 19（1）: 253-259.,R7, p3图片,非特异性的影像学改变是重要提示,COPD伴IPA患者非特异性影像学改变，能够为临床早期诊断和治疗提供依据,浸润影和结节影是IPA最常见的影像学表现，空气新月征和晕轮征少见,8. Barberan J, et al. J Infect, 2012, 65（5）: 447-452.,IPA 患者（VS 定植患者）表现出更高的渗出影和空腔，X胸片的恶化在IPA组显著高于定植组(60.4% vs. 4.3%, p0.001), 尤其在重症COPD患者中。IPA组浸润影(77.8% vs. 40%, p=0.002)和结节影(58.3% vs. 26.7%, p=0.010)的发生率显著高于定植组8。,R8, p449, p450表格,威凡IPA患者首选,威凡具有强大的肺泡上皮衬液穿透率,一项来自哈佛临床研究中心的随机、开放研究比较了不同药物在20位健康志愿者中血浆和肺部组织浓度。分别在第2、4、8、12、24 h（血浆）和第4、8、12、24 h（支气管灌洗液）获取标本。药物浓度通过高效液相和气液质谱法测定。肺泡上皮衬液穿透率=肺泡上皮衬液药物浓度/血浆药物浓度。伏立康唑（6mg/kg IV q12h on d1, then 4mg/kg IV q12h 3 doses）对肺泡上皮衬液极高的穿透率为9.52.39。,9. Crandon JL, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53（12）: 5102-5107.,R9, p3, 5,伏立康唑显著提高IPA生存率,AmB d：两性霉素B脱氧胆酸盐 L AmB：脂质体两性霉素B 其他：主要是伊曲康唑单药治疗或联合治疗,10. Nivoix Y, et al. Clin Infect Dis, 2008, 47（9）: 1176-1184.,一项来自法国1997年2月2006年4月血液肿瘤科或入住ICU肿瘤患者伴IPA的多中心非对照回顾性研究，以诊断后12周为评价终点，分析了患者的总体生存率和不同基础疾病的生存率。评价了所有患者的死亡危险因素和由曲霉菌所致死亡患者的危险因素，并对不同一线治疗药物进行了分层的多因素分析。如图所示，显示了不同治疗药物起始治疗后到第12周的K-M生存曲线。伏立康唑组患者生存率显著高于其他药物治疗组（P=0.016）10。,R10, p2图表,伏立康唑显著提高IPA患者生存获益,11. Herbreht R, et al. N Eng J Med, 2002, 347（6）: 408-415.,一项全球多中心，随机开放对照研究共纳入277例IPA患者，比较伏立康唑与两性霉素B在治疗12周内患者的临床反应，生存率以及药物安全性和耐受性。如图所示，伏立康唑组与两性霉素B组在84天内患者的生存曲线。第12周的生存率为伏立康唑组70.8%，两性霉素B组57.9%（风险率，0.59）11。,R11, p6图表,多项权威指南强烈推荐威凡为IPA首选治疗药物,12. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis, 2008, 46（3）: 37-360. 13. Prentice AG, et al. www.bcshguidelines. com/documents/fungal_infection_bcsh_2008.pdf.14. Maertens J, et al. Bone Marrow Transplant, 2011, 46（5）: 709-718. 15. Mousset S, et al. Ann Hematol, 2014, 93（1）: 13-32. 16. Thursky KA, et al. Intern Med J, 2008, 38（6）: 496-520.,R12, p1-2R13, p36R14， p3R15, p17R16, p6, 11,12,13,14,15,16,小 结,指南推荐的真菌感染首选治疗药物治疗曲霉菌病临床疗效确切的药物对关键感染部位具有高穿透性具有良好的耐受性针剂、口服剂型，利于长期治疗高效的生物利用度,为提高COPD伴IPA患者生存率，在选择抗真菌药物时，应优先考虑,简明处方信息,【药品信息】商品名:威凡；通用名：注射用伏立康唑；剂型：注射针剂；包装规格：30ml透明玻璃瓶，每瓶200mg；活性成分：伏立康唑【适应症】本品为广谱的三唑类抗真菌药，适用于下列真菌感染：1、侵袭性曲霉病。2、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。3、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。4、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品主要用于进展性的、可能威胁生命的真菌感染性患者的治疗。【用法用量】成人首日负荷剂量：静滴6mg/kg/次， 24小时后给予维持剂量4mg/kg，每日2次。如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。建议通过静脉滴注疗法开始治疗，并且只有在取得明显临床改善时才考虑口服疗法。本品在青少年（12-16岁）中的用药剂量同成人。尚未对肝功能或肾功能不全的212岁的儿童患者应用本品进行研究。老年人应用本品时无需调整剂量。中度到严重肾功能障碍的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。轻度到中度肝硬化患者伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。【禁忌证】本品禁用于对其活性成份或其赋形剂过敏者；禁止与CYP3A4底物联合使用，包括特非那汀、阿司咪唑、西沙比利、匹莫齐特和奎尼丁等；禁止与西罗莫司联合使用；禁止与利福平、卡马西平和苯巴比妥联合使用；禁止以标准剂量与高剂量的依非韦伦联合使用；禁止与高剂量的利托那韦联合使用；禁止与麦角生物碱类药物联合使用，包括麦角胺、二氢麦角胺等；禁止与圣约翰草联合使用。【警告】过敏反应：已知对其他唑类药物过敏者慎用本品；静脉用药的疗程不宜超过6个月；伏立康唑与QT间期延长有关，在伴有心率失常危险因素的患者中慎用伏立康唑；在静脉剂型使用过程中曾观察到静脉滴注相关反应，主要是潮红和恶心；临床研究中伏立康唑治疗组严重的肝脏反应并不常见，肝脏反应的病例主要发生在伴有 严重基础疾病患者中，通常停药后即有好转；在治疗过程中必须监测肝毒性；有报道应用本品时发生视觉不良反应，包括视物模糊、视神经炎和视乳头水肿等；有报道重症患者应用本品时有可能发生急性肾衰竭；监测肾功能；具有急性胰腺炎高危因素的患者应监测胰腺功能；治疗中罕有发生剥脱性皮肤反应者，如果患者出现皮疹需严密观察；已有长期使用的患者发生严重不良事件的报道，因此医生应该考虑是否有必要限制伏立康唑的暴露量；本品在2岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立，适用于2岁的儿童患者，吸收不良和体重特别低的2岁到12岁以下儿童患者中，口服生物利用度有限，这种情况下，建议静脉应用伏立康唑。本品对驾驶和操作机器的能力有一定影响，可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变。伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲的益处显著大于对胎儿潜在的毒性；尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料，当开始使用伏立康唑时必须停止哺乳；在245例212岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，不良事件的特征与成年人中的情况类似，22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受伏立康唑治疗，报告了下列不良事件（不能排除与伏立康唑有关）：光敏反应、心率失常、胰腺炎、血胆红素升高、肝酶升高、皮疹和视乳头水肿各一例；伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用无需调整剂量。【药物相互作用】伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，并抑制P450同工酶的活性，因此本品可能会增高通过CYP450同工酶代谢的物质的血浓度；正在使用能使QT间期延长的其他药物者需慎用伏立康唑；与伏立康唑合用时，通过 CYP3A4同工酶代谢的药物（如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、哌迷清）血药浓度可能会增高，因此，禁止这两种药物合用。【药物过量】临床研究中有3例儿童患者意外发生药物过量，接受了5倍于静脉推荐剂量的药物，其中出现一例持续10分钟的畏光不良反应。目前尚无已知的伏立康唑的解毒剂。血液透析有助于将其和赋形剂从体内清除。【不良反应】最常见的报告的不良反应是视觉障碍、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、寒战、头痛、外周水肿、腹痛、肝功能检查值升高、心动过速和幻觉。常见的不良反应包括胃肠炎、流感样症状、全血细胞减少、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、紫癜、鼻窦炎、低血糖、低钾血症、抑郁、幻觉、焦虑、头晕、意识模糊状态、震颤、激越、感觉异常、血栓性静脉炎、低血压、静脉炎、急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、呼吸窘迫、胸痛、黄疸、胆汁淤积性黄疸、剥脱性皮炎、面部水肿、光敏性反应、斑丘疹、斑疹、丘疹、唇炎、瘙痒、脱发、红斑、背痛、急性肾衰竭、血尿、注射部位反应/炎症、寒战、乏力、肝功能检查值升高、血肌酐升高等。与治疗有关的导致停药的最常见不良事件包括肝功能检查值增高、皮疹和视觉障碍。不良反应的严重程度一般为轻到中度。【注意事项】有效期36个月；密闭在室温下保存；稀释后的溶液应在2-8保存，不超过24小时（放在冰箱内）。详细资料参见药品说明书。,简明处方信息,【药品信息】商品名:威凡；通用名：伏立康唑片；剂型：片剂；包装规格：片剂200mg；活性成分：伏立康唑【适应症】本品为广谱的三唑类抗真菌药，适用于治疗成人和12岁以上青少年患者的下列真菌感染：1、侵袭性曲霉病。2、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。3、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。4、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品主要用于进展性的、可能威胁生命的真菌感染性患者的治疗。2至12岁以下儿童患者建议采用口服混悬剂。【用法用量】成人及青少年用药（12-14岁且体重50公斤者；15-17岁者则无需考虑体重），首日负荷剂量：静滴6mg/kg/次，或口服400mg/次（体重40kg）或200mg/次（体重40kg）,每12小时一次。24小时后给予维持剂量4mg/kg，或口服200mg（体重40kg）或100mg（体重40kg），每日2次。轻体重青少年（12-14岁且体重50公斤者）：负荷剂量：静滴9mg/kg，每12小时，口服未建议，24小时后给予维持剂量8mg/kg，每日2次或者口服9mg/kg，每日2次（最大剂量为350mg，每日2次）。由于口服制剂的生物利用度很高（96%）， 在有临床指征时口服和静脉滴注两种给药方法可以互换。老年人应用本品时无需调整剂量。轻度至重度肾功能损害的患者应用本品均无需调整剂量，轻度到中度肝硬化患者伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。【禁忌证】本品禁用于对其活性成份或其赋形剂过敏者；禁止与CYP3A4底物联合使用，包括特非那汀、阿司咪唑、西沙比利、匹莫齐特和奎尼丁等；禁止与西罗莫司联合使用；禁止与利福平、卡马西平和苯巴比妥联合使用；禁止以标准剂量与高剂量的依非韦伦联合使用；禁止与高剂量的利托那韦联合使用；禁止与麦角生物碱类药物联合使用，包括麦角胺、二氢麦角胺等；禁止与圣约翰草联合使用。【警告】过敏反应：已知对其他唑类药物过