第二章 口服药物的吸收

第二章 口服药物的吸收,内容概要： 药物的膜转运与胃肠道吸收 影响药物吸收的生理因素 影响药物吸收的物理化学因素 剂型因素对药物吸收的影响 口服药物吸收与制剂设计,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,药物的吸收: 药物从给药部位进入体循环的过程。 膜转运: 物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。 膜转运是重要的生命现象之一 。,一、生物膜的结构与性质,（一）生物膜的结构 细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。 膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1、经典模型：Danielli与Davson （1935年） 脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶 2、生物膜液态镶嵌模型：Singer和Nicolson (1972年） 流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白 3、晶格镶嵌模型：Wallach （1975年） 脂质运动呈小片的点状分布，局部 解释了稳定性,（二）生物膜的性质,1、流动性 磷脂分子的脂肪酸链不饱和程度越大，脂质的相变温度 越低，流动性越大2、结构不对称性 外在性蛋白质ATP酶，己糖激酶 内在性蛋白质细胞色素C，受体， 特异性载体3、半透性,1、细胞通道转运 借助其脂溶性或膜内蛋白载体作用，穿过细胞 脂溶性药物及主动机制吸收药物的通道，是多数 药物膜转运的主要途径。 2、细胞旁路通道转运 小分子水溶性药物经过细胞间连接处的微孔进入 体循环,（三）膜转运途径,二、药物转运机制,定义：指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即 从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。特点： 药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运 不需要载体，膜对药物无特殊选择性 不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞 代谢抑制剂的影响 不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象,（一）被动转运,Ficks：J = DAC/L = PACKC D扩散系数，A膜表面积，C膜两侧药物浓度差 L膜厚度，P=D/L 渗透系数，J药物透过生物膜速度,口服不同剂量苯酰吡酸钠片剂后的平均血浆浓度,1、单纯扩散,微孔0.4-0.8nm （空肠0.85nm，回肠0.3-0.38nm） 影响因素：药物（水溶性）分子大小，离子电荷,2、膜孔转运,定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过 生物膜1. 促进扩散（易化扩散） 葡萄糖、氨基酸、甲氨蝶呤 服从浓度梯度扩散原理，不消耗能量，需要载体 结构特异性，饱和现象，竞争抑制现象， 较单纯扩散速度快,（二）载体媒介转运,K+，Na+，葡萄糖，氨基酸，维生素等特点：逆浓度梯度转运； 消耗机体能量； 药物吸收速度与载体量有关，出现饱和现象 转运速度服从米氏方程； 竞争抑制现象； 受代谢抑制剂的影响； 药物结构特异性； 部位特异性。* P-糖蛋白-药物溢出泵,2、主动转运,（三）膜动转运,定义：通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内 或从细胞内释放到细胞外的转运过程。,胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体 吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物,入胞作用 出胞作用,药物膜转运机制分类,三胃肠道的结构与功能,（一）胃 -胃液（2L/d）：胃蛋白酶，盐酸（pH1-3） 作用：崩解、分散、溶解食物 （内表面积小，胃内滞留时间短）（二）小肠 - 十二指肠，空肠，回肠 全长2-3m，黏膜面积达200m2，pH5-7，药物主要吸收部位 吸收途径：毛细血管（主要）-血流比淋巴液快500-1000倍 乳糜淋巴管通透性大（三）大肠 盲肠，结肠，直肠 作用：吸收水分和电解质，贮存和排出粪便 结肠定位给药，直肠给药,胃肠道生理和药物吸收,部位 pH 长度（cm） 表面积 转运时间胃 14 小 0.53h十二指肠 46 2030 较大 6s空肠 6 7 150250 很大 1.57h回肠 6.57.5 200350 很大 盲肠/右结肠 5.57.5 90150 较小 1480h 左结肠/直肠 6.17.5,第二节 影响药物吸收的生理因素,一、消化系统因素（一）胃肠液的成分与性质（二）胃排空和胃空速率（三）肠内运行（四）食物的影响（五）胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素三、疾病因素,（一）胃肠液的成分和性质 1pH 1）胃液 1.52.5L，pH1.04.0 影响胃液pH的因素： 食物：空腹0.91.5，食后3.05.0 疾病：溃疡pH降低 无酸或低酸症pH升高 药物：组胺，乙酰胆碱，毛果芸香碱， 阿托品，阿司匹林，氢氧化铝,一、消化系统因素,2）小肠 pH 47.5 胰液：200800ml/d，含高浓度碳酸氢根， pH7.6-8.2 小肠液：13L，pH7.6 十二指肠 46， 空肠 67, 回肠 6.57.5 3）大肠 pH5.57.5, pH影响药物的吸收（单纯扩散）及活性,2胆盐，酶等物质影响药物吸收和活性 胆盐：表面活性，增加难溶性药物的吸收速度和程度 形成难溶性盐降低吸收 灰黄霉素 酶： 胰酶，分解多肽和蛋白质，N-乙酰化药物脱酰基 酯酶，青霉素酯水解 粘蛋白：与抗胆碱药，季铵盐结合3. 胃肠道粘膜表面 粘性多糖蛋白质复合物 不流动水层,（二）胃排空,胃排空：胃内容物从胃幽门部排至小肠上部胃排空速度：单位时间内胃内容物的排出量影响药物吸收和作用时间： 胃中吸收的药物 小肠部位以被动扩散吸收的药物 小肠部位以主动转运吸收的药物,影响胃排空的因素： 胃内容物体积：内容物促进胃排空 胃内容物粘度、渗透压 食物理化性质：稀、软食物容易排空 食物组成：糖、蛋白质、脂肪 药物 其它：体位，情绪,（三）肠内运动,小肠：分节运动，蠕动运动，黏膜与绒毛运动作用：促进药物崩解，混合，溶解， 与黏膜表面接触，吸收 影响因素：肠的部位 药物 生理因素 病理因素,（四）食物的影响,影响胃肠道运动 调节胆汁分泌 与药物发生相互作用,（五）胃肠道代谢作用的影响 酶的作用,改变药物吸收速度和吸收量,口服灰黄霉素1g后不同食物对血浆浓度的影响,（一）胃肠道血流速度和血流量 1、血流速度 药物的透膜作用 血流速度 被动转运药物的吸收属于血流速度限速 2、血流量 胃吸收的药物影响明显,二、循环系统因素,药物进入体循环前降解或失活肝首过效应： 在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。,(二）首过代谢（首过效应）,1、淋巴液流速比血液慢，血流的1/500 1/1000 2、淋巴管没有基膜，有利于大分子药物的吸收 3、避免药物的肝首过效应 4、淋巴靶向药物,（三）淋巴系统转运,三、疾病因素,胃液pH改变肠道运行速度的改变胃排空速度,第三节 影响药物吸收的物理化学因素,一脂溶性和解离度消化道上皮细胞膜是药物被动扩散吸收的屏障 解离状态 吸收 油/水分配系数 pH-分配假说,（一）pH, Henderson-Hasselbalch方程： 酸性药物：pKa-pH = lg（Cu / Ci） 碱性药物：pKa-pH = lg（Ci / Cu）1胃（pH1.0-3.0） （1）弱酸性药物不解离，吸收好 （2）强酸性药物（pKa1）吸收差 （3）碱性药物，不吸收2小肠（pH 5-7） 弱酸性药物pKa3.0 吸收好 弱碱性药物pKa7.8,（二）油-水分配系数,1、脂溶性 胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道， 也是一层屏障。 评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数 （Ko/w,P）。 针对单纯扩散的药物2、分子量,二溶出速度,难溶性药物或溶出速度很慢的药物，溶出过程是吸收的限速过程溶出速率：一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。,dC/dt = DS/h（Cs-C）= k S（Cs-C）= kSCsD溶解药物的扩散系数，S固体药物表面积，h扩散层厚度，Cs药物溶解度，C溶液中药物浓度，k= D/h溶出速度常数影响溶出速度的因素： 1.粒径大小 2.溶解度 3.粘度和温度,（一） Noyes-Whitney扩散溶解理论,1）与pH有关 在胃中弱碱性药物的溶出速率最大。 2）制成盐 弱酸性药物 碱金属盐 弱碱性药物 强酸盐 3）固体分散体,1、溶解度,（二） 影响溶出的药物理化性质,S（表面积） = 6/dW/Dd药物粉末颗粒的平均直径，D药物密度，W药物重量粒子直径减小，表面积增大，溶出速度增大，吸收速度增加，吸收量上升临界粒径：一组不同粒径药物颗粒的药时曲线与服用水溶液所得的药时曲线相比，曲线相似的一组中最大的粒径。大于临界粒径药物颗粒会显著影响血药浓度。,（二） 粒子大小,（三）多晶型 结晶型：稳定型，亚稳定型 无定型 晶型转变：加热，粉碎，表面活性剂等,氢化泼尼松异丁基乙酯的吸收速率,（四）溶剂化物：药物带有溶媒构成结晶 溶解速度：水合物无水物有机溶媒化物,1. pH：青霉素 2. 酶 防止方法： 药物衍生物和前体药物（氨苄青霉素，红霉素丙酸酯） 加入抑制剂,三药物在胃肠道中的稳定性,第四节 剂型因素对药物吸收的影响,一固体制剂的崩解与溶出（一）崩解试验 崩解：固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。 仪器：升降式崩解仪 普通片：15min全部崩解 薄膜衣：30min 糖衣片：1h 肠衣片：2h（盐酸溶液）不得裂缝、崩解、软化 1h全部崩解（pH6.8磷酸缓冲溶液） 胶囊剂：30min全部崩解 软胶囊剂：1h,溶出度：固体制剂中药物在规定的介质中溶出的 速度和程度。,1溶出度的测定 测定方法：转篮法(第一法)，桨法(第二法), 小杯法（第三法） 容器：圆底烧杯，1000ml，250ml 转速：50-200r/min（第一法，第二法）25-100 r/min（第三法） 释放介质：人工胃液（0.1mol/L盐酸溶液） 人工肠液（pH6.8的磷酸缓冲溶液） 蒸馏水，表面活性剂，有机溶剂 900ml 100-250ml 温度：370.5,（二）溶出试验,2溶出度参数：,目的： 由体外实验归结出若干参数，描述药物在体外溶出或 释放的规律 以体外若干参数为指标，比较不同原料、处方、工艺 过程、剂型对制剂质量的影响的关系 寻找能与体内参数相关的体外参数，作为规定制剂质 量的控制标准,累积溶出百分率-时间曲线常用以下作图或拟合方程寻求特性参数的方法：,（1）单指数模型 （2）Higuchi方程 （3）Ritger-Peppas模型 （4）溶出曲线比较,（1）单指数模型：, y = y（1-e-kt） lg（y- y）= lg y-kt/2.303 y为t时间累积溶出百分率 y为药物溶出最大量，接近100 半对数纸 lg（y- y）-t作图得到一直线，从斜率(k/2.303)求k,（2）Higuchi方程, 均一性骨架型固体制剂 Q=D（2A-Cs）Cst1/2 D药物在渗透液中的扩散系数，A单位体积骨架中 的药物含量， Cs药物在骨架制剂中的溶解度 非均一性骨架型固体制剂 Q=D/（2A-Cs）Cst1/2 为毛细管系统的曲折性因素3，为骨架孔隙率 公式简化 Q=KHt1/2 Q- t1/2作图，求KH(Higuchi系数）,（3）Ritger-Peppas模型,Mt/M=ktnn为释放参数,表示释放机制,与制剂骨架的形状有关圆柱形制剂，0.45 0.89，骨架溶蚀机制,（4）溶出曲线比较,变异因子f1和相似因子f2,， ，为t时间参比制剂和试验制剂平均累积溶出百分率当f1在0-15，f2在50-100， ， 任何时间点溶出度的平均误差不超过15%，表明两制剂的溶出度相似或相同。,3. 固体药物制剂溶出标准的制订,体外溶出特征的评价意义在于预测该制剂在消化道的溶解特性理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。中国药典2005版二部附录中规定，普通片剂45分钟内溶出的药物量必须达到70%以上。缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为20%50%；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45%75%；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量应不少于75%。,二剂型对药物吸收的影响,剂型 药物释放速度 吸收速度 生物利用度（副作用，用药目的）生物利用度高低的顺序： 溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片,（一）液体制剂,1溶液剂 吸收快而完全，生物利用度高 影响溶液中药物吸收的因素： 溶液的黏度：药物扩散速度，滞留时间 渗透压 络合物的形成：高分子 胶团:内容物的增溶作用 非水溶剂：油,2乳剂 影响吸收的主要因素：药物从油相向水相的分配3混悬剂 水性混悬剂：药物的溶出速度，油/水分配系数， 胃肠道中的分散性 溶出速度：药物溶解度、颗粒大小、晶型、附加剂、 分散溶媒种类、黏度、各组分间相互作用,（二）固体制剂,1散剂：不经崩解和分散过程 2胶囊剂：药物颗粒未受到冲压或熔化 影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、 各组分间的相互作用 胶囊壳：10-20min延缓， 3片剂 剂型因素：药物理化性质，辅料，工艺过程（压力，包衣）,三制剂处方对药物吸收的影响,（一）辅料的影响 1. 粘合剂 粘度增大，胃排空速度减慢 溶出速度减慢 2.稀释剂：对药物的吸附和分散 3.崩解剂：种类,用量 4润滑剂：硬脂酸镁疏水性，滑石粉亲水性 5增粘剂 6表面活性剂,（二）药物间及药物与辅料间的相互作用,1胃肠道pH与胃排空：pH影响药物吸收 2络合作用 药物+络合剂 药物络合物 Ks=药物络合物/药物络合剂络合剂：树胶，纤维素衍生物，大分子量的多元醇类 及非离子表面活性剂等 影响在于Ks大小和药物的溶出吸收性,3吸附作用 物理吸附：从溶液中将药物分子除去并转移到活性固体表面，可逆 化学吸附：吸附不可逆 吸附物的解离速度影响药物吸收4固体分散作用5包合作用,四制剂制备工艺对药物吸收的影响,（一）混合与制粒 1混合：粉粒性状，混合方式，混合时间，操作条件 2颗粒：粘合剂用量、颗粒大小、颗粒密度（二）压片与包衣 1压力： 2包衣：包衣材料，厚度，增塑剂，着色剂,第五节口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统 （BCS）（一）分类 1.分类依据 依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大 类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内 体外的相关性。,药物的BCS分类与体内外相关性预测,剂量值 在BCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推荐的最大剂量（以mg计）。溶解性 高溶解性的药物是指在37下，pH 在1-7.5的范围内，剂量/溶解度比值（D:S ratio）小于250ml的药物。在pH1-7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90以上的药物被吸收药物（指相对于给药剂量的药物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度）。,2分类标准的定义,（二）分类系统与有关参数的关系,生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。 -吸收数（absorption number, An） -剂量数（dose number, Do） -溶出数（dissolution number, Dn） 对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能性，也可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。,1、吸收指数 (An),吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示： An Peff Tsi / R = Tsi / Tabs 式中Peff：有效渗透率，R：肠道半径，Tsi：药物在肠道中的滞留时间，Tabs为肠道内药物的吸收时间。 如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂），则药物的吸收分数(F)与吸收参数(An)呈以下指数关系： F = 1 - e - 2An 当某药物An =1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%； 当An 1.15，药物口服最大吸收分数F90%，提示该药物的渗透性高， 才 有可能使药物接近完全吸收。,2、剂量指数 (Do),-剂量指数是评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计算： D0 = (M/V0)/Cs 由上式可知，剂量指数等于一定剂量的药物在250ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。药物的Cs越大，Do值越小。 如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则Do并不重要。通常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。如果吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），F值可用下式计算： F = 2An / Do 上式表明，吸收分数与An和Do相关：,3、溶出指数 (Dn),溶出参数与多种药物特征参数有关，用下式表示： Dn(3D / r2)(Cs /)Tsi Tsi / Tdiss 式中D为扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物的溶解度，为药物的密度，Tsi为药物在肠道中的滞留时间，Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数F密切相关。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的An值，但由于受Dn和Do影响，吸收分数F会有很大变化。,一些代表性药物的有关计算参数,Csmin：体内pH值（17.5）和体温环境中最小的生理溶解度Vsol：在最小生理溶解度条件下，完全溶解所给剂量的体液容积Do：剂量数，即Do=剂量/Vo/ Csmin；Vo表示胃的初始容积，以250ml计Dn：溶出数，r0=25um,D=510-6cm2/s,=1.2mg/cm3,Tsi=180min,分类系统与Do、Dn、An值的关系,分类系统各类别与Do、Dn、An值对应关系高溶解度药物 药物溶出快制剂,二促进药物的吸收的方法,（一）提高药物溶出速度 1增加药物的溶解度 （1）制成盐类 （2）无定型药物 （3）加入表面活性剂：注意浓度 (4)采用亲水性包合材料 2增加药物的表面积：难溶性药物,（二）加入口服吸收促进剂,影响膜通透性主要生理因素： 粘膜粘液层，不流动水层，细胞间的紧密连接处，生物膜 1改善跨细胞膜途径吸收机制 （1）改变粘液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性 脱氧胆酸钠，甘胆酸钠，皂角苷螯合Ca，Mg （2）提高膜的流动性：低熔点脂肪酸和短碳链脂肪酸钠 （3）膜成分的溶解作用：胆酸盐溶解磷脂 （4）与膜蛋白的相互作用：,2促进细胞旁路转运机制,（1）溶解拖动能力的增加：葡萄糖，氨基酸（2）肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖，氨基酸（3）其它： 细胞外Ca的螯合作用， 上皮细胞ATP的消耗 对磷脂酶C介导的紧密连接物的调节 NO对