共识解读淋巴瘤抗病毒

中国临床肿瘤学会中华医学会血液学分会中国医师协会肿瘤医师考核委员会2014.11.8 深圳,中国(中国肿瘤登记年报）,2003-2007年： 淋巴瘤发病率：3.97/105 死亡率 ： 2.0/105 2012年： 淋巴瘤发病率: 5.1/105 死亡率：1.86/105 发病率排名：第8位,美国（SEER）,2006-2010年： 淋巴瘤发病率： 22.5/105 死亡率：6.8/1052013年： 预计发病人数: 79030 预计死亡人数: 202002014年： 预计发病人数: 79990 预计死亡人数: 20170,恶性淋巴瘤在我国发病率大约为6.68/10万人口，每年我国大约有10万新发恶性淋巴瘤患者，且呈不断上升趋势。我国是乙型肝炎发病大国，淋巴瘤的免疫化疗可以激活乙型肝炎病毒（HBV），严重影响患者的治疗、生活质量和长期生存，甚至引起肝衰竭而导致死亡。,目前估计30%的世界人口感染HBV，通过血液检查发现有约20亿人口曾感染过HBV；2006 年调查显示，普通人群HBsAg阳性率仍高达7.18%，我国现有慢性HBV感染患者约为9300万人；,HBV感染可能是B细胞性NHL发生发展的促进因素或致病因素，HBV感染者中发生NHL的几率比普通人要高2-3倍；HBV感染的NHL患者发展至-的比例明显增高；有研究表明NHL患者化疗后HBV激活率为20-70%，特别是使用利妥昔单抗的患者，HBV激活率可高达70%，所造成的死亡率为13% 。,样本：150例HBV已控制（ HBsAg（-），抗-HBc（+）)的淋巴瘤患者。随访时间：2年左右HBV再激活标准：HBV DNA增加超过基线10倍，或者超过10000拷贝/mL。肝炎发作标准：血清ALT3倍ULN。 化疗方案：R-CHOP方案,Hsu C, et al. Hepatology. 2014 Jun; 59(6): 2092-100.,在排除其他原因导致的肝损伤的情况下，化疗或免疫抑制治疗期间或之后： - (1) HBV DNA由不可测转为可测； - (2) HBV DNA比基线水平升高10倍以上； - (3)以ALT升高为主要表现的肝脏炎症损伤加重 出现一种以上情况即可诊断为 HBV再激活,1、HBV DNA载量高2、HBsAg（+）（对于普通化疗）3、HBsAg（-）、抗-HBc（+）（对于免疫化疗）,图1.HBV再激活的危险分级,4、免疫抑制程度： 大多数免疫抑制剂和化疗药物都有促使HBV再激活的可能。 如：糖皮质激素、利妥昔单抗、蒽环类药物等5、造血干细胞移植： 研究表明，HBV再激活的危险性在进行了造血干细胞移植或器官移植的淋巴瘤患者中最高,发病机制及时间,1、HBV血清免疫学标志物 包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc；,2、HBV DNA检测HBV DNA定量检测可以反映HBV复制水平，主要用于判断病情和评估抗病毒疗效；HBV DNA定量检测方法，提倡使用实时荧光定量PCR法等先进方法，检测试剂也应尽可能使用高敏感度的；建议在同一地区或相同医疗机构，采用敏感度和检测线性范围一致的检测试剂盒，且不宜对同一患者采用不同来源的试剂盒，以保证监测结果的一致性。,Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013 (in press).,随机、对照、前瞻性研究ETV预防治疗：化疗前开始ETV治疗化疗结束后3个月停止ETV治疗ETV延期治疗:HBV再激活和HBsAg转阳时开始ETV治疗,恩替卡韦预防治疗组HBV再激活发生率显著低于对照组（2.4% vs. 17.9%，p=0.027)。对照组有4例患者在HBV再激活后发生HBsAg转阳。,Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013 (in press).,英文摘要（Abstract #8503）： 标题：Preventing hepatitis B reactivation in HBsAg-positive patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma with R-CHOP chemotherapy: A prospective study to compare entecavir and lamivudine.,一项前瞻性、随机对照研究（中山大学附属肿瘤医院 林桐榆教授）化疗前开始治疗，直至化疗结束后6个月研究终点:主要疗效终点是发生乙型肝炎次要研究终点为由于乙肝而中断化疗,恩替卡韦 预防治疗 vs. 拉米夫定 预防治疗,接受化疗的HBsAg阳性淋巴瘤患者中，恩替卡韦（ETV）预防治疗的疗效明显优于拉米夫定（LAM）预防治疗。,发生率,Conclusions:In HBsAg-positive DLBCL patients undergoing R-CHOP chemotherapy, entecavir is more effective than lamivudine in preventing hepatitis B reactivation. For patients with advanced stage disease, entecavir should be considered the primary preventive therapy.,淋巴瘤化疗预防HBV再激活：恩替卡韦 优于 拉米夫定,预防性抗病毒治疗的选择,预防性抗病毒治疗用药、停药时机和监测 目前，预防用药时机和疗程尚不统一。1、用药时机：至少于化疗前1周开始使用抗病毒药物2、停药时机： （1）对于基线HBV DNA2000 IU/ml，为了避免病毒延迟再激活发生，应根据肝病和感染病专科医师的建议进行预处理；或参考中华医学会肝病学分会及感染病学分会制定的慢性乙型肝炎防治指南（2010版）中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治疗终点。,预防性抗病毒治疗时，应优先选用抑制HBV作用强、作用迅速且耐药率低的核苷（酸）类似物，目前推荐使用恩替卡韦，尤其是对于免疫化疗前病毒载量高且预计抗病毒时间较长患者。如果患者已经发生HBV再激活，应及时与肝病和/或感染病专科医师取得联系，积极合作，共同处理。,1 European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology, 2012 ; 57:167185.2 Tsutsumi Y, et al. He