临床放射生物学

临床放射生物学,杨立,教学大纲,学时：46教材：放射肿瘤学朱广迎 主编 科学技术文献出版社 肿瘤放射治疗学王瑞芝主编 人民卫生出版社授课方式：多媒体要求： 1、掌握：电离辐射种类及其与物质的相互作用，自由 基的概念，直接作用与间接作用，氧效应与氧增 强比，细胞成活的概念，放射治疗的耐受性，分 次照射后的组织反应“4R”的概念，B-T定律， /比值的意义。,2、熟悉：细胞周期与放射敏感性，细胞放射损伤的分 类，传能线密度的概念，LQ模型的临床意义， 肿瘤增值动力学。,3、了解：电离辐射的分子生物学效应及其诱导的细胞损伤 与修复，正常组织的增殖动力学基对放射线的不 同反应，常规分割时局部照射不同剂量后正常组 织的损伤情况，肿瘤放疗后的形态学改变，肿瘤 放射敏感性的预测，提高肿瘤放射敏感性的方法。,研究对象： 放射生物学主要研究放射线对生物体的作用，观察生物体受不同质的放射线照射后的各种生物效应以及不同内外因素对生物效应的影响。,临床放射生物学是在放射生物学基本理论上，结合肿瘤及正常组织的放射生物特性以及临床放射治疗时和以后诸因素所发生的一系列变化的认识，从分子、细胞组织直至整体水平实验研究的独特技术和指标，探讨提高放疗疗效的办法或措施，以达到不断提高肿瘤治疗效果和改善病人生存质量的目的。,第一章 电离辐射对生物体的作用,一、电离辐射种类及其与物质的相互作用 电磁辐射：仅有能量无静止质量。电离辐射 粒子辐射：既有能量又有静止质量,电磁辐射：是可以在相垂直的电场和磁场，随时间变化而 交变振荡，形成向前运动的电磁波。 如：x射线、r射线均由光子组成。粒子辐射：粒子通过消耗自己的动能把能量传递给其他物 质。 如：a 粒子、b粒子、（或电子）、质子、中子等。,二、电离和激发,电离作用 生物组织中的分子被粒子或光子流撞击时，其轨道电子被击出产生自由电子和带正电的离子 离子对。这一过程称。 是高能粒子和电磁辐射的能量被生物组织吸收后引起效应的最重要的原初过程。,激发 当电离辐射与组织分子相互作用，其能量不足以将分子的轨道电子击出时，可使电子跃迁到较高级的轨道上，使分子处于激发态。这一过程称。 （其作用较弱）,电离辐射对任何生物体的照射将启动一系列时间差异非常大的变化过程。其可分为：物理阶段 化学阶段 生物阶段,水的射解 水大约占活组织重量的7080。 生物效应在很大程度上是间接通过辐射对水的作用形成的。,三、自由基的形成,H2O H2O. e H+ + HO. (氢氧自由基）,自由基是用于描述含有不配对电子的一个原子、分子、粒子或一个原子团。 它们具有很高的化学活性、不稳定性、顺磁性等，一般为电中性 。,自由基与放射损伤,自由基对DNA的损伤作用 其后果主要有三类：单双链断裂 无嘌呤无嘧啶位点（AP） 产生环胞和嘧啶衍生物 自由基对脂类过氧化作用与生物膜的损伤 OH .（羟自由基）是脂类过氧化作用的主要引发剂。 其机制复杂,物理过程: 对DNA的电离和激化作用 直接作用(direct action):中子和质子 间接作用(indirect action):电子,X线 和线 * 化学过程: 低LET线电离水分子产生高度活性羟 基自由基 OH H2OH2O+e H2O+ H2OH3O+OH* 生物过程: 羟基自由基OH 破坏DNA分子糖链, 嘧啶和嘌呤基,产生DNA单或双链断裂,辐射生物效应的时间标尺,第二节 电离辐射的直接作用和间接作用,一、放射线的生物效应放射线对生物体的作用 直接作用（direct action)指任何射线（x、r射线、带电或 不带电粒子）在被生物物质吸收时，直接和细胞的 关键靶起作用，靶的原子被电离或激发，从而启动 一系列的事件而导致生物效应的反应。 发生在放射线对生物体的初始阶段。 间接作用（indirect action）指射线在细胞内可能和另 一个原子或分子相互作用，（尤其在水中）产生氢 氧自由基OH，它可以扩散一定的距离达到另一个关 键靶并造成损伤。,P,P,e-,e-,光子,光子,H,H,O,OH 。,直接作用,间接作用,DNA是射线的作用靶分子射线引发细胞周期阻滞(G1期或G2/M 期) 及凋亡(Apoptosis,)程序性细胞死亡， (program cell deathes, PCD)DNA损伤修复及破坏 * 射线的典型损伤-DNA 双链断裂 * DNA双链断裂的结局,DNA是放射线作用靶点,DNA损伤部位,第二章 电离辐射的细胞效应,第一节 辐射诱导的DNA损伤及修复：略,第二节 辐射所致的细胞死亡,细胞的死亡时放射线对遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致,主要有两种形式：间期死亡：细胞受大剂量照射时发生的分裂间期 死亡（细胞在进行下一次分裂前死亡） 有丝分裂死亡：由于染色体的损伤，细胞在试图进 行有丝分裂时死亡。可发生在照射 后的第一次或以后的几次分裂。,一、细胞死亡的概念,二、细胞死亡的机制,1、DNA是关键靶2、淍亡（apoptosis） 作为辐射所引起的 细胞死亡形式,四、传能线密度与相对生物效应传能线密度(linear energy transfer, LET) 是指次线粒子径迹单位长度上的能量转换，表明物质对具有一定电荷和一定速度的带电粒子的阻止本领。也即带电粒子传给其径迹物质上的能量。 辐射生物效应大小与LET值有重要关系。 射线LET值愈大，在相同的吸收量下其生物效应愈大。LET愈电离密度成正比。,相对生物效应（relative biological effect, RBE ) X射线（250KV）引起某一生物效应所观察的辐射引起同一生物效应所需要剂量的比值。 在剂量相同的情况下，高LET射线的辐射效应 低LET射线. RBE的数值最适于在平均灭活剂量或平均致死剂量下进行生物效应比较。,第三节 细胞存活曲线,一、细胞存活曲线（cell survival curves）的概念 是描述放射线照射剂量和细胞存活分数之间的关系，用以研究和评估电离辐射对哺乳动物细胞增殖能力及再繁殖完整性的影响，对辐射生物学研究和临床放疗具有重要意义。,1956年Puck将细胞培养方法及微生物的菌落形成方法应用到辐射生物学研究，并建立了哺乳动物细胞存活曲线的实验方法辐射生物学定量研究细胞增殖能力的最好方法，成为分析电离辐射对细胞增殖效应的最简单、最可靠的指标（“金标准”）。,放射生物学规定，鉴别细胞存活的唯一标准是照射后细胞是否还保留无限增殖的能力。增殖性死亡细胞：细胞完整无损，具有生理功能，有能力制 造蛋白质或合成DNA和进行新陈代谢活动， 但失去了无限分裂和产生大量子代的能力。克隆源性细胞（存活细胞）：受照射细胞保存完整的生殖能 力，能无限分裂和产生大量子细胞形成一 个集落或克隆(clone)的细胞。“存活”这一指标是通过测定离体培养细胞的集落生长能力或 测量体内肿瘤细胞生长的能力，对放射治疗效果进行定 量 分析的指标。,细胞存活的概念,克隆源性细胞: 在特定的生长环境内有能力形成 含有超过50个细胞集落的细胞,干细胞：指有能力保持自己的数量，同时产生可以 分化和增殖的细胞可以替代其他功能性细 胞群的细胞,二、离体细胞存活曲线的实验方法,1.细胞培养2.测定细胞系的单细胞克隆形成率3.测定照射后细胞的存活分数4.根据各照射剂量点的存活分数作图,基本实验步骤：,细胞克隆,1955年Puck氏细胞克隆化成功 开创放射生物学新纪元增殖性死亡(reproductive death)概念细胞剂量效应曲线(dose response curve) 细胞存活曲线(cell survival curve) 某剂量照射后形成克隆数 存活率= 种植细胞数空白组集落形成率(PE),三、细胞存活曲线,曲线的绘制方法：主要依靠细胞培养，以制成的单个细胞接种 平皿，用不同剂量照射，得到的集落形成数 与未经照射的对照组进行比较，得出存活率。 根据不同剂量的不同存活率绘制的曲线 细胞存活曲线。,指数性存活曲线（exponential survival curve) 是指细胞存活率与照射剂量成指数性反比关系。 按照靶学说，是单靶单击的结果。 “靶”（target）指细胞内放射敏感的区域 “击”(hit)指射线粒子的打击非指数性存活曲线（nonexponential survival curve) 人类肿瘤细胞的存活曲线形式是非指数性的。 照射后细胞不是立即出现指数性死亡，而是先出现一 个“肩段”，对辐射表现一定的抗拒，以后随剂量 增加，才呈指数性死亡。 可用多靶单击或单靶多击模型和线性二次模型解释。,放射生存曲线,高LET线细胞存活曲线-指数性曲线 曲线公式 S=e-kD 低LET线细胞存活曲线-非指数性曲线 肩部反映低剂量下损伤修复 直线部分反映高剂量下指数性杀灭 曲线公式为一次二元方程式 S=1-(1-e-kD )n ( K 为直线部分的斜率) D0=1/K (D0 为平均致死剂量) S=1-(1-e-D/ D0 )n 曲线几个重要参数: D0 , N值, Dq值,曲线几个重要参数: D0 N值 S2 Dq值,D0-平均致死剂量N值-外推数Dq值-准阈剂量S2 -指2GY照射时的存活曲线，最能区分 各类肿瘤的放射敏感性,细胞存活曲线的临床意义,1、研究各种细胞与放射剂量的定量关系2、比较各种因素对放射敏感性的影响3、观察有氧与乏氧状态下细胞放射敏感性的变化4、比较不同分割照射方案的放射生物学效应，并为其提供理论 依据5、考查各种放射增敏剂的效果6、比较单纯放疗或放疗加化疗或/和加温疗法的作用7、比较不同LET射线的生物学效应8、研究细胞的各种放射损伤以及损伤修复的放射生物学理论问 题,第四节 细胞周期时相与 放射敏感性,正常组织增殖动力学及放射反应细胞增殖周期时间指细胞复制过程从细胞周期的 某一点到子细胞周期的同一点的时间。,M,G2,S,G1,无增殖能力细胞,分化细胞功能细胞,死亡,增殖细胞群,非增殖细胞群,G0,细胞周期(G1SG2M)细胞周期时相反应(cell phage response) * G1早期放射抵抗 * G1末期(S早期)放射敏感 * S期最具放射抵抗 * G2/M最具放射敏感细胞周期反应性受癌基因和抑癌基因调控,细胞周期的放射反应,细胞周期放射反应,二. 放射敏感性以增殖性死亡为标准，大部分哺乳动物 G2/M期最敏感。S期敏感性最差。2. 以分裂延缓为标准，则G2期最敏感。,第三章 辐射对肿瘤组织的作用,第一节 肿瘤的增殖动力学,在肿瘤内并非所有细胞都能形成一个新的肿瘤，只有非常少的有不断增殖能力的克隆源性细胞才是可能长期存活的肿瘤细胞。,从增殖角度看肿瘤有以下几种细胞组成： 分裂增殖的细胞 静止的细胞（暂不分裂但仍然有生长能力的细胞） 无增殖能力的衰老细胞，破碎细胞,第一层次 由活跃分裂的细胞组成有时称P细胞或增殖 细胞 。 是肿瘤体积增长的主要来源。第二层次 静止或G0细胞组成Q细胞或静止细胞第三层次 由分化的终末细胞组成，不再具有分裂能力第四层次 由已死亡及正在死亡的细胞组成,肿瘤内的恶性细胞据其动力学特性分为4个层次：,细胞从一个层次向另一个层次的转化中肿瘤内市持续发生的。 P Q是必然存在的 Q P为再补充,肿瘤的生长、增殖及放射反应一. 生长 临床能发现的肿瘤至少要有1cm3大小，约1g左右，大约含109 细胞 从初始的肿瘤细胞倍增30次肿瘤倍增30次临床能发现的肿瘤 一般肿瘤一旦发生就成对数生长状态。 快速生长的肿瘤对放疗的反应快，而倍增时间长的肿瘤对放疗 有对抗性，从而对放疗的反应也较慢。,影响肿瘤生长率的因素 内在：细胞周期时间长短，生长比例细胞丢失程度 外在：免疫因素、代谢因素、细胞群集程度、抑制剂的有无。细胞丢失因子：代表细胞丢失率和新的细胞产生率之间的比例肿瘤内细胞丢失的途径大致有以下几种：远离血管的细胞因氧和营养成分供应不足而死亡主要 原因。2. 分裂机制受到严重障碍3. 受机体免疫的袭击而死亡4. 肿瘤细胞通过血液和淋巴系统失落到身体的其他部分。5. 脱落排泄，如胃肠，泌尿和呼吸道的肿瘤。,潜在倍增时间（potential doubline time Tpot) 肿瘤体积倍增时间指肿瘤细胞在存在丢失因子情况下，其体积增加一倍的时间。受细胞周期时间、生长比例和细胞丢失率三个主要因素决定 Tpot：指在假定丢失因子不存在的情况下，肿瘤体积增加一 倍的时间。用Tpot表示肿瘤的增殖能力，可用流式细胞计数仪测定。 Tpot=（Ts）/L1Ts为S期持续时间。 为所测周期分布的修正因素约0.81.2L1为标记指数.Tpot2000CGY生长中的骨和软骨完全停止生长，局部骨髓 照后不能再生。晶体混浊并发进行性白内障。 胎儿受1000CGY照射将死亡。,（2）照射20004500CGY水平的中等剂量范围： 整个感消化系统，大部分或全胃，小肠，结肠等受照 射基本可以不发生严重的并发症。 双侧肾，全肺照射2500CGY以上即有一定比例发生 放射性肾炎及放射性肺炎。 全肝照射4000CGY以上，发生一定比例的放射性肝炎。 全心照射4000CGY以上有心肌受损的可能。 甲状腺，垂体在一定情况下也受到影响，产生功能低下。 生长中的肌肉（不同于成年肌肉）可以萎缩。 淋巴结受此剂量水平照射后可萎缩。,（3）照射50007000CGY剂量范围： 上皮结构中：皮肤，口腔黏膜，食管，直肠，唾液腺，胰 腺，膀胱有1%-5%发生严重并发症。 成熟的骨和软骨，中枢神经系统，脊髓，眼，耳和肾上腺等 器官，如照射较高剂量（7500CGY）将发生严重的损伤，发 生率是（20-50%）。（4）一般临床放射剂量的高水平，照射7500CGY以上不发生 严重并发症的有： 输尿管，子宫，乳腺（成人），肌肉（成人），血液，胆 道，关节软骨及周围神经。肺尖可以耐受60009000CGY 剂量，有些肺尖癌在照射9000CGY后的到根治。5,正常组织耐受量,Bergonie-Tribodeau(B-T)定律: 细胞的放射敏感性与细胞的增殖速度成正比，与分化程度成反比细胞放射敏感性分四类(高低) 第一类生长分裂中细胞(VIM) 早反应组织 第二类初分化分裂中细胞(DIM) 第三类可复性分裂后细胞(RPM) 晚反应组织 第四类恒定的分裂后细胞(FPM),Bergonie-Tribodeau(B-T)定律: 细胞的放射敏感性与细胞的增殖速度成正比， 与分化程度成反比细胞放射敏感性分四类(高低) 第一类生长分裂中细胞(VIM) 早反应组织 第二类初分化分裂中细胞(DIM) 第三类可复性分裂后细胞(RPM) 晚反应组织 第四类恒定的分裂后细胞(FPM),正常组织放射敏感性,急性反应:放疗中和放疗后三个月内发生晚期反应:放疗后三个月后发生 原理: * 实质细胞的损伤 * 继发于小血管损伤，血管 减少，纤维化器官和组织的放射耐受性,正常组织放射反应,1.高度敏感组织：淋巴组织、造血组织、 性腺、胃肠上皮（相当第一类）2.中等敏感组织：肝上皮、肾上皮、 肺上皮、小血管和淋巴管、皮肤上皮 、 口咽上皮（相当第二、三类）3.低敏感组织：脑、脊髓、心脏、甲 状腺、垂体（相当第三、四类）4.不敏感组织：神经、肌肉、骨和软骨,氧效应与氧增强比一. 氧效应：人们对氧气在射线和生物体的作用中所起的影响的认识。受照射的生物系统或分子的放射效应随介质中氧气溶度的增加而增加的现象氧效应。 氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio)在有氧气及缺氧情况下达到同样的生物效应所需的照射剂量一比。,OER=,缺氧条件下产生一定效应的某种射线剂量,有氧条件下产生同样效应的该射线剂量,氧是目前最强的放射增敏剂。 氧对低LET放射生物效应影响较大，有氧条件下，放射损伤 严重。反之则轻。 正常组织中含氧量少的乏氧细胞比例小，一般60%，无论是否用增敏剂，所有肿 瘤不能被低LET射线控制。,细胞的 辐射敏感性与氧效应的关系1. 肿瘤内乏氧细胞存在的原因 肿瘤供氧主要靠肿瘤毛细血管内的血流将氧弥散给瘤细胞， 因此瘤细胞靠近毛细血管含氧丰富，而远离毛细血管者成 为乏氧细胞。,氧合好的细胞,乏氧活性细胞,无氧坏死细胞,Gray和Thomlinson经过对大量人支气管肺癌标本的观察后形象的提出了“肿瘤索”（tumor cord):称其为肿瘤组织的最小单位，指出毛细血管不是向肿瘤内生长而是将瘤细胞团块（tumor cord)包围，氧通过弥散达到位于团块中心部位的细胞。,D200um,肿瘤,坏死,2. 氧效应的作用原理：略 有机自由基R.3. 乏氧细胞是肿瘤放疗后复发的主要原因4. 氧效应与细胞存活曲线。 用低LET射线时，在乏氧情况下要用约3倍的剂量，才能达到 照射富氧细胞时的同等存活率。5. 肿瘤及其瘤床血管的意义 肿瘤本身的生长与放射后消退有赖于血管 肿瘤对放疗敏感性取决于氧供的情况（血运良好与否）,*四个主要因素为：固有敏感性 是否乏氧细胞 乏氧克隆细胞所占比例 放射损伤的修复*放射治愈：是指治愈了原发及区域内转移的 肿瘤。*放射敏感性：是指放射效应，分为敏感、中 度敏感、放射抗拒的肿瘤。,放射敏感性与放射治愈性,放射敏感性和放射可治愈性,放射敏感性：指肿瘤或肿瘤细胞在受到射线后的反应程度。 对于细胞就是在受同样剂量照射后出现增值性死亡比例的大小，比例大的敏感性高，反之则低。 对于肿瘤则是在受照射后肿瘤缩小的程度及速 度，表达对射线照射的反应性。受多种因素影响：如肿瘤细胞内在的因素、 肿瘤内的因素（细胞类型、增值动力情况、 血供情况等） 肿瘤局部外周情况及宿主的情况。,放射可治愈性：指在肿瘤的原发部位或区域把肿瘤清除掉,在放射敏感性和放射可治愈性之间没有什么明显的相互关系。 一个肿瘤可以放射敏感但不一定能治愈，反之放疗相对抗拒，但有治愈。如乳腺癌、前列腺癌放疗后肿瘤缩小较慢，有可治愈。弥漫性NHL、MM消退快，无或难治愈。 根据现在对肿瘤分次照射后的了解，肿瘤的消退程度并不反映肿瘤内在的细胞增值情况。但肿瘤正在消退，其内部甚至有少量细胞在增值 复发。,1990年Parson等强调正确评价临床肿瘤局部控制的重要性指出： 不宜在治疗结束后3个月内就作出治疗控制率的评价，其结果不一定和病人的真正预后相符。 可用肿瘤清除率、肿瘤反应率。,肿瘤的临床情况与放射敏感性的关系一. 肿瘤的种类1. 肿瘤的类型：不同的肿瘤，其放射性差异很大。 从临床角度上，肿瘤的放射性应依照肿瘤及其所在部位正常 组织对放射的相对效应为标志。可用治疗比来衡量。 治疗比例（TR）=肿瘤组织的致死量/正常组织的耐受量 如TR1的肿瘤，放疗有可能治愈。 TR1，TGF值要求越大越好。,一个提高肿瘤对放射线敏感性的措施（如放射增敏剂），在验证正其对肿瘤效应的同时，还必须验证其对正常组织的影响。 在对提高肿瘤治愈成功率的同时，要注意不能以会出现超过可接受水平的正常组织损伤的危险性作为代价。如报道：舌腭沟癌照射20GY，肿瘤控制率80%，并发症发生率20% -22GY， -95%， -80%,肿瘤控制率%,肿瘤控制,组织损伤,剂量,肿瘤和正常组织照射后的恢复与生长1. 正常组织受照射后细胞增殖周期的恢复较肿瘤 细胞为快。 实验肿瘤照射后可见G2期有显著的延长。因为肿 瘤组织内一部分细胞处于缺氧状态，所以SLDR 较慢。照射后肿瘤可能有暂时的加速生长，但此生长 速度正常组织为填补损伤而出现的增殖加速。,3. 肿瘤细胞群内的生长比例原来就较正常的组织为大，处于细胞 周期活动的细胞多，受致死损伤的细胞就比正常组织多，受其 他不同程度损伤的也较正常组织多。 4. 正常组织的修复能力比肿瘤组织快而完整。 所以在两次照射间隔正常组织有较好的 修复，在下一次照射前 基本恢复到正常状态。肿瘤组织的恢复就极差。 所以在分次照射的过程中，两种组织的放射效应就逐渐出现差 别。达到杀灭肿瘤细胞保护正常组织的目的。 因为正常组织有自动稳定控制系统，所以每次照射后正常组织 及肿瘤组织的恢复及生长情况都不相同。,（）率生发,肿瘤控制率,正常组织合并症率,剂量,100,*提高肿瘤控制的因素: 总剂量,时间,分割次数,和单次量*增加正常组织晚期反应的因素: 总剂量, 单次量,分割次数,和单次量局部控制与生存率的关系 根治放疗的CR率与生存率密切相关 术前放疗提高局部控制率和生存率 术后放疗减低了复发率,有的提高生存率,剂量/时间及其影响,Kellerer 1972年提出拟合细胞存活曲线的线性 二次数学模型-直线二次方公式 LogeS=D+D2 E=n(D+D2) -基本公式两种损伤: 部分,直线,低剂量下,不可修复。 部分,弯曲,高剂量下,可修复,二次方。 E：放射线的生物效应 S：受D剂量照射后的细胞存活比例 、为常数,直线二次方公式 liner-quadratic model, LQ,直线二次方公式/线性二次模式 liner-quadratic model, LQ,1、LQ模式的生物学原理 理论的前提是建立在一个假设的基础上DNA双链断 裂是辐射所导致生物效应中的决定性损伤。A、DNA的双螺旋由一个电离粒子在通过相互靠近的DNA双 链处发生能量沉积，造成两个链同时断裂（单击） 此断裂直接与吸收剂量D成正比即a D， a是比例系数B、当有两个电离粒子通过DNA链比较靠近的部位，从而产生 两个位置很近的但又是在双链的不同链上的能量沉积 断裂，因而断裂数与吸收剂量的平方成正比，即 D2, / 比率: 杀伤使生存率减小与 杀伤使生存率减小相等的剂量点 早期反应组织-高 / 比率 晚期反应组织-低 / 比率早期反应组织机体内那些分裂、增值活跃并对放射线 早期反应强烈的组织，如：上皮、粘膜、骨髓晚期反应组织机体内那些无增值能力，损伤后仅以修 复代偿其正常功能的细胞组织。如脊髓、肾、肺 肝、皮肤、骨和脉管系统等。,当细胞杀灭的两个组成部分，即和剂量呈比例的部分以及与剂量平方呈比例这两个组成部分相等时，则 D= / ,LQ反映临床放射治疗的细胞杀灭情况还是够用的。应用LQ模式及其适当的 / 参考数可以加强早反应组织和 晚反应组织之间的区别。LQ的主要贡献是把实验室有关细胞和组织分次剂量效应研究成果和放射治疗有机的结合起来。/ 比值的意义反映了组织生物效应受分次剂量改 变的影响程度。 / 值可测定：直接法、间接法、等效公式法,求/值,早、晚反应组织/值,早、晚反应组织/值，肿瘤细胞相当于早反应组织， /值高，放射敏感性高,用LQ计算放疗中的生物有效剂量(BED),在考虑治疗方案，尤其是在选择非常规治疗方案时，可通过LQ公式计算出不同治疗方案对治疗可能涉及的正常组织的早、晚期反应的生物有效剂量，供最后参考。但早、晚期反应之间不能比较。 假设： 早期反应组织 / 10（GY）、 晚期反应组织 / 3（GY） （具体计算时可根据所用决定其 / ）生物有效剂量公式 E/ =nd1+d/( / ),例1、常规治疗：2GY1次/天，每周5次，总治疗时间6W 即30次2GY/6W 早效应：BEDnd1+d( / ) 60(1+2/10)=72GY10 晚效应：BED60(1+2/3)=100GY3- 所用的 / 值,例2、超分割治疗：70个1.15GY分次照射，每天2次，间隔6小时， 5次/w，总治疗时间7W 早反应： BED 701.15(1+1.15/10)=89.8GY10 晚反应： BED 701.15(1+1.15/3)=111.4GY3,1、预测剂量分割方式的生物效应：,例3、同时小野加量：( 美国MD An