山东大学细胞第十九章

THE TUMOR CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,第十九章 肿瘤细胞,第一节 癌细胞的主要特征,HeLa cancer cells,一、癌细胞的形态特征,核质比显著高于正常细胞，可达1:1；出现巨核、双核或多核。染色体呈aneuploidy；线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生；细胞骨架紊乱；细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体（tumor associated antigen）。,二、生理特征,细胞周期失控具有迁移性接触抑制丧失定着依赖性丧失去分化现象对生长因子需要量降低代谢旺盛线粒体功能障碍可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成移植瘤。,Metastasis.,第二节 肿瘤形成的内因,恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。,原癌基因（protooncogene）：细胞基因组中控制细胞生长和分裂的正常基因，与病毒癌基因同源性很高，该基因一旦发生突变，可使细胞转化为异常增殖状态，引起正常细胞癌变，故在突变前称作原癌基因，突变后成为癌基因（oncogenes） 。 如: Src、Myc、Fos、Ras、Jun,抑癌基因（suppressor gene）:是正常细胞增殖过程中的负调控因子，其产物可以抑制细胞的生长和分裂，当基因发生变异或丢失，解除了对细胞增殖的抑制作用，导致细胞周期失控而过度增殖。 如: P53、Rb、JNNK,是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的产物主要包括：生长因子，如sis；生长因子受体，如fms、erbB；信号转导组分，如src、ras、raf；细胞周期蛋白，如cyclin D；细胞凋亡调控因子，如bcl-2；转录因子，如myc、fos、jun。,一、原癌基因(oncogene),原癌基因产物：生长因子生长因子受体信号转导组分细胞周期蛋白细胞凋亡调节蛋白转录因子,原癌基因的类型,抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。抑癌基因的突变是隐性的。抑癌基因的产物主要包括：转录调节因子：如Rb、p53；负调控转录因子：如WT；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1； DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；磷酸脂酶：如PTEN；细胞粘附分子：如DCC。,二、抑癌基因,抑癌基因的类型,Rb bind with E2F transcription factor,RB gene,DNA 损伤检验点（晚G1,晚G2期）细胞周期的进程被损伤的DNA和p53阻滞,Mdm2 是泛素连接酶可使p53被蛋白酶体降解. 而p53磷酸化后降低与Mdm2的连接P21(CDKI protein) 连接到 G1/S-Cdk 和 S-Cdk抑制了它们的活性, 因而阻滞了细胞进入S或期,p53 gene,基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。1、点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。2、基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。,三、原癌基因的激活,3、DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。染色体易位与脆性位点有关。4、插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。,Pathways leading to cancer,第三节 肿瘤形成的外因,根据其性质分为：化学、生物和物理致癌物三大类根据它们在致癌过程中的作用，可分为；启动剂：可直接改变DNA的成分或结构。促进剂：本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生。完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。,亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；多环芳香烃类，如苯并芘。芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素，如铬、镍、砷。,一、化学致癌物,化学致癌物的作用机理：可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,（一）、肿瘤病毒逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒；乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌（PLC）。 人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。EpsteinBars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。后三类都是DNA病毒。,二、生物性致癌因素,补充,1966年Rous因发现鸡肉瘤的病原体Rouss sarcoma virus, RSV，获诺贝尔奖。1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。1970s H. Varmus和J. M. Bishop发现RSV中的致瘤基因是src，编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导。c-onc：正常细胞中的癌基因；存在内含子。v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。,目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学