免疫第四次课自身免疫病

自身免疫和自身免疫性疾病Autoimmunity and autoimmue diseases,问 题,1 何谓自身免疫， 有代表性的自身免 疫病有哪些？2 自身免疫病的发病机制有哪些？,第一节 概述,是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态,自身免疫:,是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。,自身免疫疾病:,自身免疫病的发病率：3.5%最常见的自身免疫病：Graves病、I型糖尿病、恶性贫血、类风湿关节炎、甲状腺炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮，占全部自身免疫疾病的94%。,自身免疫病的临床特征,血中有高效价的自身抗体和（或）自身应 答性T细胞2. 老年女性多发, SLE, Graves 病女:男,分别10:1, 7:1 3. 有重叠现象, SLE常伴有类风湿,恶性贫血患者常伴甲状腺炎4. 反复发作和慢性迁延5. 有遗传倾向6. 用免疫抑制剂有一定疗效.,自身免疫性疾病的分类,器官特异性: 糖尿病、多发性硬化症,甲状腺炎中间性: 胆汁性肝硬化(自身抗原是小胆管,自身 抗体是抗线粒体)器官非特异性: 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,自身免疫病的发病因素,年龄与性别遗传因素：HLA-DR3SLE HLA-DR2多发性硬化症 糖尿病单卵双生患病一致性是50%,而双卵双生患病一致性10%，SLE单卵双生患病一致性50-60%，而双卵双生患病一致性5%。感染：EB病毒、支原体、螺旋体、链球菌。药物：使用普鲁卡因胺10% 的患者可发生SLE免疫缺陷,第二节 自身免疫性疾病的发病机制,自身抗原的出现免疫调节异常,自身抗原的出现,分子模拟决定基扩展隐蔽抗原释放自身抗原修饰,例如：溃疡性结肠炎大肠杆菌O14链球菌感染后肾小球肾炎,风湿性心脏病溶血性链球菌类风湿 关节滑膜组织 分支杆菌 HSP60,分子模拟,概念：不同来源的基因或蛋白质产物的相似结构,概念： 机体针对优势决定基发生反应后，随后出现针对隐蔽决定簇的反应，隐蔽决定基往 往与自身抗原交叉反应，这种对新的自身抗原的获得性识别叫决定基扩展。例如：实验性过敏性反应性脑脊髓炎 给小鼠注射髓磷脂碱性蛋白（MBP）后, 出现针对非优势决定基的反应，这种反应是T细胞针对自身髓磷脂抗原的免疫反应。,决定基（表位）扩展,发生条件： 外伤和感染例如：精子不育眼晶状体过敏性眼炎眼葡萄膜色素交感性眼炎甲状腺球蛋白变态反应性甲状腺炎胰岛细胞：I 型糖尿病,隐蔽抗原的释放,自身抗原的修饰,发生条件： 药物，电离辐射，病毒感染例如：长期服用降压药甲基多巴自身免疫性溶血性贫血病毒感染后 儿童患血小板减少性紫癜,免疫调节异常,Th1 和 Th2 细胞功能失衡： 器官特异型自身免疫病模型，Th1活化， 而在全身性自身免疫病模型Th2活化Treg 细胞缺失，活性低下，如 SLE多数伴 T细胞数减少B细胞多克隆激活，可能激活自身反应性B细胞AICD障碍：活化诱导凋亡，如小鼠Fas基因突变，可发生自身 免疫病，类似SLE,第三节 自身免疫病致病的效应机制,（一）由 II 型超敏反应引起的自身 免疫性疾病,抗细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病,自身免疫性溶血性贫血血小板减少性紫癜肺肾综合征Graves病（甲状腺功能亢进）,1.激活补体的经典途径 2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用)3.ADCC作用,型超敏反应发生机制,链球菌感染后肾小球肾炎 链球菌感染后肾小球肾炎可由、型超敏反应引起，型占20%左右。,链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原,链球菌使肾小球 基底膜抗原改变,补体、ADCC及吞噬细胞参与,肾小球基底膜表面形成Ag-Ab复合物,肾小球基底膜损伤,肺出血肾炎综合征(Goodpastures综合征) 1.临床特点 以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征 2.发生机制,甲状腺机能亢进(Grave病)刺激型超敏反应,长效甲状腺刺激素 ( long-acting thyroid stimulator, LATs),（二）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病,SLE, 类风湿,由 III 型超敏反应引起的自身免疫性疾病.,III 型超敏反应的发病机制,抗原抗体形成中等大小的免疫复合物沉积在血管的基底膜上，激活补体。肥大细胞激活：过敏毒素（C5a C4a C3a） 中性粒细胞的浸润：C5a C3a C567中性粒细胞的趋化因子。血小板聚集：PAF,血管扩张、渗出 中性粒细胞浸润 出血坏死及血栓为特征的血管炎,组织损伤特点,细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子， IgM类)，形成IC，沉 积于全身小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,（三）T 细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害,糖尿病，多发行硬化症,由 IV型超敏反应引起的自身免疫性疾病.,第四节 常见自身免疫病的免疫学特征,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE,侵犯全身结缔组织, 核物质为自身抗原。抗核抗体：最重要，检出率95 - 100%。 包括抗核酸抗体（dsDNA, ssDNA) 和抗核蛋白（抗组蛋白抗体和抗非组蛋白抗体） 抗dsDNA抗体检出率75%，是判断SLE活动性的标志。发病机制：III型超敏反应,类风湿性关节炎,( rheumatoid arthritis, RA),病毒或其他微生物感染导致关节滑膜腔变性，从而刺激机体产生自身抗体。这种自身抗体本身是变性的IgG ，又诱导产生抗变性IgG Fc的抗体，后者即是风湿因子IgM。发病机制：III型超敏反应，变性的IgG 与IgM结合形成抗原抗体复合物，沉积于关节的滑膜腔。形成炎症。,多发性硬化症(multiple sclerosis, MS),是中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病。在实验性过敏反应性脑脊髓炎（expeimentally allergic encephalomyelitis, EAE ） ，其症状与MS极为相似。 EAE动物模型结果显示，引起EAE的抗原是MBP, 抗体与疾病不成比例，也不能被动转移；而MBP致敏的T细胞可诱导EAE症状。人类MS的抗原？发病机制：IV 型超敏反应,重症肌无力(myasthenia gravis, MG):,是神经肌肉接头处信号传到障碍的自身免疫病。突触后膜的乙酰胆碱受体为自身抗原, 抗乙酰胆碱受体抗体,患者血清中的检出率85-90%发病机制：II型超敏反应,胰岛素依赖性糖尿病(IDDM),I型糖尿病。自身抗原为胰岛细胞 胰岛细胞抗体(胞质成分) 胰岛细胞表面成分抗体 胰岛素抗体 抗谷氨酸脱羧酶抗体 T 细胞发病机制：II型超敏和IV型超敏反应,桥本甲状腺炎,自身抗原：甲状腺球蛋白 抗甲状腺球蛋白抗体发病机制：II型超敏反应,类风湿关节炎（RA） CIA模型: collagen-induced arthritis, II型胶原诱导大鼠产生的关节炎模型.多发性硬化症（multiple sclerosis, MS) EAE 模型：实验性过敏反应性脑脊髓炎，experimentally allergic encephalomyelitis,第五节 自身免疫性疾病的治疗原则,预防和控制病原体的感染免疫抑制剂:肾上腺皮质激素，环孢菌素, FK506 。特异性抗体治疗,口服自身抗原血清置换放射线照射补充疗法,免疫抑制剂,合成药物：环磷酰胺、硫唑嘌呤、 氨甲喋玲激素制剂：糖皮质激素微生物制剂：环孢菌素A、FK-506中草药,作用：干扰淋巴细胞在内的DNA 合成及复制，毒性强。副作用：严重,环磷酰胺,硫唑嘌呤,作用：干扰DNA合成，抑制细胞有丝 分裂。主要用于抑制细胞疫。副作用：骨髓抑制、感染、肝功能损 害、恶性病变、口腔溃疡、脱 发、经子缺乏症等。,氨甲喋玲,作用：有丝分裂抑制剂。 体液免疫抑制作用较强。应用：肿瘤化疗、自身免疫病。,作用：抑制单核巨噬细胞、中性粒细 胞和T和B细胞。常用药： 氢化可的松、强地松 、强 地松龙、甲基强地松龙。副作用：类肾上腺皮质综合征、诱发和加重感染，影响伤口愈合，骨质诉讼，抑制生长激素的分泌。,糖皮质激素,微生物制剂,真菌的代谢产物具有选择性的强免疫抑制作用。环孢菌素A（cyclosporin A, CsA）FK-506,环孢菌素A（CsA）,1972年瑞士一家药厂从真菌中提取的抗真菌新药，1978年首次试用于肾和骨髓移植病例，取得了满意的效果，使器官移植进入了一个划时代的新时期。作用：抑制Th细胞 、B细胞、巨噬细胞副作用：,FK-506,从真菌中分离出来的大环内酯类抗生素。作用：抑制T细胞功能，比CsA用量小应用：器官移植,FTY-720,促进T B细胞归巢已进入临床III期试验阶段,生物制剂,抗淋巴细胞抗体及单克隆抗体已成为很有前途的生物免疫抑制疗法,动物模型已进行了尝试，部分已进入临床试验阶段。抗CD3，CD4，MHCII单克隆抗体抗TCR, 抗 BCR抗体清除自身反应性T细胞和B 细胞。抗自身抗原的Fab段或单链抗体封闭靶抗原表位,口服自身抗原诱导免疫耐受,人工诱导免疫耐受形成 的条件,抗原方面 剂量 性质 注射途径 在体内的持续时间,机体方面 免疫系统的成熟度 种属 免疫抑制剂,抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导Ts细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,抗原剂量,T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月数年）,B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）,Tolerance in T