超敏反应培训

超 敏 反 应Hypersensitivity,超敏反应 （Hypersensitivity），又称变态反应（Allergy）：指致敏机体再次接受某些抗原刺激后发生的一种特异性、病理性免疫应答，表现为生理功能紊乱或组织细胞损伤。 An inordinately strong immune response, which causes more damage than the antigen or pathogen which induced the response.,Concept,1963年Gell and Coombs,Type I: anaphylactic or immediate,Type II: cytotoxic or cytolysis,Type III: Immune complex or vasculitis,Type IV: cell mediated or delayed,Types of Hypersensitivity Reactions,- 型抗体介导,可经血清被动转移。型T细胞介导，可经细胞被动转移。,Hypersensitivity-Type ,I型超敏反应的特点,Characteristical,反应发生快，消退也快；主要由特异性IgE介导，可经血清被动转移；病变以生理功能紊乱为主，无严重的组织细胞损伤； 有明显个体差异和遗传倾向；补体不直接参与其反应。, 变应原Allergen IgE及其受体 IgE and IgE FcR 肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞Mast cells、Basophils、 生物活性介质Mediators,一、Components of Type I Hypersensitivity,（一）变应原 变应原指能够选择性激活免疫细胞，诱导机体产生特异性IgE，引起型超敏反应的抗原性物质。,常见的变应原及举例,过敏原的分类,尘螨或其排泄物： 尘螨所致的尘螨性过敏是本世纪六十年代变态反应学上的重大进展之一。 自从1964年荷兰医学生物学家 Voorhorst 和 Spieksma研究证实了尘螨是屋尘中的主要过敏原以来，西欧、美国等国变态反应学者在各自工作中共同证明，尘螨是一种分布广泛而又十分强烈的过敏原。,蟑螂已被认为是引起哮喘病的主要变应原之一,过敏原,Kimishige Ishizaka and Terako Ishizaka,（二） IgE及其受体,1、IgE引起型超敏反应的抗体主要是IgE。过敏患者体内，特异性IgE含量异常增高。IgE由鼻咽、扁桃体、支气管和胃肠道粘膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生，这些部位也是变应原易于侵入引发过敏反应的部位。IgE为亲细胞抗体，通过Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE Fc受体结合，使机体处于致敏状态。serum half-life is 2.5 days (IgG is 21 days)， mast cell bound half-life is 12 weeksIgE 的产生依赖于IL-4。,2、IgE受体-FcRFcR :高亲和力受体，主要表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面。FcR :低亲和力受体，广泛存在于B细胞、单核-巨噬细胞等细胞表面。,（三）肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,组胺酶,芳基硫酸酯酶,磷脂酶D,（-）,（-）,（-）,组胺,LTs,P,ECF-A,释放,释放,招募、吸引,吞噬颗粒,脱颗粒,嗜酸性粒细胞对型超敏反应的调节机制示意图,（1）组胺 (histamine)（2）激肽原酶（3）嗜酸性粒细胞趋化因子,1、颗粒内预先储备的介质,（四）生物活性介质,组胺,使小静脉和毛细血管扩张，通透性增高,刺激支气管、子宫和膀胱等处的平滑肌收缩,促进粘膜、腺体分泌增多,组胺生物学活性,白三烯（leukotriene,LT）前列腺素D2 (prostaglandin D2, PGD2)血小板活化因子（PAF）CK：IL-4、IL-13、IL-1、TNF等,2、细胞活化后新合成的介质,（四）生物活性介质,晚期相反应Late Phase,早期相反应Early Phase,二、Process and Mechanism,（一）致敏阶段,（二）激发阶段,（三）效应阶段,致敏阶段,激发阶段,效应阶段,（一）致敏阶段,变应原 IgE产生肥大细胞嗜碱性粒细胞致敏细胞,机体,再次进入的相同抗原与已结合在致敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞（靶细胞）上的IgE发生特异结合。当特异性抗原与靶细胞上两个以上相邻的IgE分子结合，即可能介导交联反应。 交联反应：指由双价或多价抗原分子和两个以上的IgE分子的Fab段发生特异性结合，从而使靶细胞膜上两个相邻近的FcR发生相互联接。,（二）激发阶段,静止的肥大细胞,致敏的肥大细胞,活化的肥大细胞,（三）效应阶段,生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应的阶段即刻/早期相反应和晚期相反应。预合成介质组胺：即刻/早期相反应新合成介质晚期相反应,即刻/早期相反应 Early Phase在接触变应原后数秒钟或数分钟内发生，可持续数小时；主要由组胺引起；血管通透性增强，平滑肌快速收缩。,晚期相反应 Late Phase在接触变应原后4-6小时内发生，可持续数天或更长时间；主要由新合成介质（LT、PAF等）引起；表现为一种局部以嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞等浸润为特征的炎症反应。,速发相反应,迟发相反应,型超敏反应性炎症,Mechanism:,Smooth muscle cell, Small blood vessel, Mucous gland, Blood platelets,Sensory nerve endings, Eosinophil, And so on.,I型超敏反应的发生机制,1.全身过敏反应,药物过敏性休克血清过敏性休克,2.呼吸道过敏反应,支气管哮喘变应性鼻炎,3.消化道过敏反应,4.泌尿生殖道反应,三、Common clinical disease,5.皮肤过敏反应,青霉素,组织蛋白,新抗原,青霉噻唑醛酸 青霉烯酸,青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白,机体,IgE,初次,再次,休克 死亡,青霉素过敏性休克,过敏性休克,（一）远离变应原 某些过敏原（如食品和药物等）较易确定，也容易避免再次食用或使用。,四、Principles of prevention and treatment,（二）脱敏治疗1、异种免疫血清脱敏疗法2、特异性变应原脱敏疗法：皮下注射（小剂量、间隔较长时间、反复多次）,（三）药物防治,（四）免疫新疗法,1、根据CK对IgE产生的影响，通过CK的应用，降低IgE的产生。 2、应用人源化的抗-IgE McAb结合IgE以阻止其与细胞表面的FcR结合。,Allergy,Hypersensitivity-Type ,Concept,是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞等参与下，引起以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫应答，故又称细胞溶解型（cytolysis type）或细胞毒型（cytotoxic type）超敏反应。,1、靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞、被抗原或半抗原吸附的自身组织细胞，主要是血细胞。 2、靶细胞表面的抗原（1）自身抗原：由于病原体感染、药物作用或其他理化因素所致自身组织细胞结构发生改变；（2）同种异型抗原：即正常存在于组织细胞表面的抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原等；（3）异嗜性抗原：某些病原微生物与自身组织细胞存在共同抗原。例：链球菌细胞壁的成分与人肾小球基底膜、心肌之间有共同抗原；（4）吸附在自身组织细胞表面的外来抗原或半抗原。,（一）靶细胞及其表面抗原,一、Components of Type Hypersensitivity,（二）其他成分 ：抗体（IgG和IgM）、补体以及效应细胞,二、Mechanism,细胞表面的抗原或半抗原,机体,相应抗体（IgG/ IgM）,刺激,产生,Ag- Ab复合物,补体、吞噬细胞、NK细胞等,刺激或抑制靶细胞,激活补体,调理吞噬,ADCC效应,靶细胞功能改变,靶细胞功能亢进/ 抑制,溶解靶细胞,吞噬裂解靶细胞,杀伤靶细胞,靶细胞损伤,三、Common clinical disease,输血反应,新生儿溶血症,自身免疫性溶血性贫血,由于病毒（如流感病毒、EB病毒）感染或长期服用某种药物（如甲基多巴），使自身红细胞膜表面抗原结构发生改变，从而刺激机体产生了抗自身红细胞的IgG类抗体。,药物（青霉素）过敏性血细胞减少症,重症肌无力的发生机制,型超敏反应的发生机制,Hypersensitivity-Type ,是由中等大小可溶性IC沉积于局部或全身的血管基底膜或组织间隙，通过激活补体并在血小板、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞等参与作用下引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤，故又称免疫复合物型（immune complex type）或血管炎型（vasculitis type）超敏反应。,Concept,1、外源性抗原：细菌（如乙型链球菌）、病毒（如乙肝病毒）、寄生虫等病原体以及药物和异种血清。 2、内源性抗原：变性的IgG、核抗原、肿瘤抗原等。,（一）抗原,一、Components of Type Hypersensitivity,（二）其他成分 抗体（IgG和IgM为主，少数为IgA）、补体以及中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和血小板等。,二、Mechanism,抗 原 抗 体 复 合 物 的 形 成,抗原多于抗体,抗原与抗体数量相当,抗原少于抗体,可溶性抗原,+ 抗体IgM、IgA和IgG类,AgAb复合物,小分子,肾小球滤过排出,大分子,吞噬细胞吞噬消除,中等大小,沉积于毛细血管基底膜,（一）中等大小分子可溶性免疫复合物的形成与沉积,（二）IC沉积后引起的组织损伤,补体的作用中性粒细胞的作用血小板和嗜碱性粒细胞的作用,IC 补体,激活,趋化因子中性粒细胞聚集炎症反应组织损伤,溶解局部组织细损伤加重,C3a和C5a,过敏毒素嗜碱性粒细胞肥大细胞释放组胺局部水肿,脱颗粒,补体作用,攻膜复合物MAC,中性粒细胞浸润是型超敏反应病理组织学的主要特征之一。中性粒细胞释放蛋白水解酶、胶原酶等血管基底膜、周围组织细胞损伤,中性粒细胞的作用,血小板的作用,IC、C3b血小板活化血管活性胺血管扩张通透性增强充血、水肿,IC血小板聚集、 激活凝血机制微血栓 局部组织缺血、 出血 加重组织细胞损伤,型超敏反应的发生机制,三、Common clinical disease,Arthuss reaction,经抗原反复免疫之后,注射抗原的皮下出现局部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。,Nicolas Arthus 1862-1945,Serum sickness（血清病） 大量注射抗毒素马血清后1-2周出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和蛋白尿等症状。使用大剂量青霉素和磺胺类药物也能出现类似症状。,Clemens Pirquet 1874-1929,链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物型肾炎）,IC 沉积肾小球基底膜 免疫复合物型肾炎,链球菌可溶性Ag+抗链球菌抗体,RA 患者手指关节实质性损伤,病原体的持续感染或代谢产物变性IgG 抗自身IgG抗体（类风湿因子RF）IC沉积于小关节滑膜RA,类风湿性关节炎RA（rheumatic arthritis）,DNA+抗DNA抗体 形成IC 沉积肾小球、关节及其他部位血管壁 肾小球肾炎、关节炎、脉管炎等,全身性红斑狼疮SLE（systemic lupus erythematosus）,Hypersensitivity-Type ,Concept,指效应T细胞再次接触相同抗原后引起的以单个核细胞（如单核细胞、淋巴细胞）浸润为主要特征的炎症反应。,1、胞内寄生的病原体：是引起型超敏反应的主要抗原，包括细菌（如结核杆菌、麻风杆菌）、病毒（如单纯疱疹病毒、麻疹病毒）、寄生虫（如利什曼原虫）等。 2、某些化学物质：如二硝基氯苯、甲醛等。 3、组织抗原：如肿瘤细胞、移植细胞等。,（一）抗原,一、Components of Type Hypersensitivity,（二）效应细胞 CD4+Th1（也称迟发型超敏反应性T细胞，即TDTH）、CD8+CTL是型超敏反应的效应细胞 。,二、Process and Mechanism,二、Process and Mechanism,二、Process and Mechanism,结核菌素反应(Tuberculin test),（一）传染性迟发型超敏反应,结核菌素试验：接种早期中性粒细胞浸润，约12hT细胞及巨噬细胞聚集，形成硬结、红肿，24-48h达高峰，之后自行消退。意义：诊断结核检测T细胞功能,三、Common clinical disease,（二）接触性皮炎： 指机体再次接触相同致敏原所引发的以皮肤损伤为主要特征的DTH。(油漆，染料，农药，化妆品，药物青霉素、磺胺等),三、Common clinical disease,三种主要皮肤试验的反应,I型超敏反应 III型超敏反应(Arthus) IV型超敏反应,（三）移植排斥反应,三、Common clinical disease,IgE吸附于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面；过敏原与细胞表面的IgE结合；脱颗粒释放活性物质；作用