Graves眼病

Graves 眼病(GO),（Graves ophthalmopathy ）刘深2013-7-25,几个概念,甲状腺毒症甲亢Graves病Graves眼病,前言,定义：一种与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的眼病的总称12世纪Sayyid Ismail曾描了眼突与甲状腺肿的关系1825年Parry首例病例报道Grave病（1835年 ）,前言,命名：甲状腺相关性眼病（Thyroid-associated ophthalmopathy, TAO)Graves 眼病 （Graves opthalmopathy，GO),前言,由于其病因和发病机制的复杂性、临床表现的多样性以及治疗效果的不确定性，近年来引起了眼眶病学者和内分泌学者的重视。,发病率,明显增加趋势 发病率0.42%甲状腺相关眼病占成年人眼眶病首位 国外 43 国内 1518（中山、天津）,发病机制,众多研究者认为：本病与遗传有关，也是一种极其复杂的自身免疫性疾病，即T淋巴细胞亚群比例失调，致使B 淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，纤维母细胞激活， 产生过多细胞外物质和胶原纤维。,1.遗传因素,1910年首先报道了第一例新生儿患者白种人：HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DQA1*0510日本人：HLA-DHO、HLA-DW3、HLA-DW12中国人：HLA-DW6,2.细胞免疫,（1）淋巴细胞及其因子的作用 INF-、TGF-、淋巴细胞毒素、 成纤维细胞刺激因子等 （2）成纤维细胞的作用 GAG,3.体液免疫,免疫组化：TAO患者眼外肌的肌内膜和肌束膜IgA1染色阳性不稳定的TAO眼外肌和纤维细胞发现IgG沉着，较稳定的IgE沉着甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）存在于90%以上伴有甲状腺肿的TAO患者血清中,a.对眼眶-甲状腺共同抗原的反应性b.对甲状腺抗原的反应性c.刺激胶原生物合成的免疫球蛋白d.细胞毒性抗体,4.其他,吸烟缺氧,病理,眼球外肌肿胀、增粗；球后脂肪、结缔组织体积增加；球后组织淋巴细胞浸润；成纤维细胞增生，分泌糖胺聚糖；,症状体征,全身表现眼部表现,全身表现,甲亢的表现甲状腺表现心脏的表现生殖系统表现,眼部表现,畏光、流泪、异物感眼痛、眶周痛眼红复视视力模糊、下降、或失明,眼症,眼睑退缩、上睑迟落眼球突出眼球运动障碍复视,眼眶软组织肿胀 眼内压升高视力障碍,突眼性甲状腺肿简单分类NOSPECS,分级 定义 缩写第一英文字母0 无体征或症状 (N no signs or symptoms)1 仅有体征 (O only signs)2 软组织受累 (S soft-tissue involvement)3 眼球前突 (P Proptosis)4 眼外肌受累 (E Extraocular muscle involvement)5 角膜受累 (C Corneal involvement)6 视力丧失 (S sight loss),病理改变,炎性浸润：主要集中在眼外肌的肌腹，肌腱无炎性浸润。大多数为淋巴细胞、浆细胞和散在的肥大细胞；淋巴滤泡伴生发中心以及嗜酸性白细胞罕见（活检标本中淋巴滤泡和嗜酸白细胞明显， 则可能是特发性眼眶炎症）。,在TAO病变的不同阶段，眼外肌总的病理改变为水肿、单核炎性细胞浸润、粘多糖沉积（GAG）、脂肪变性，纤维增生和透明样变性。,眶脂肪：一般不受影响，与CT检查发现球后脂肪为透明区相一致。 如眼外肌外膜发炎，炎症可扩散到附近的眶脂肪， 但组织化学染色显示脂肪组织内无任何基质的增多。晚期由于纤维组织大量增生， 脂肪组织间疏松的结缔组织隔增生增厚加宽，脂肪组织相应退变及减少变硬,泪腺：有中等量的淋巴 细胞和浆细胞润，间质内有液体储留，但无纤维化。,视神经：鞘膜一般不受侵犯，在眶内容物剜出的标本中， 检查视神经发现轴索神经纤维受损，与Zinn 环处肿大眼外肌在眶尖压迫视神经引起的视神经病变一致,病变后期不仅肌外膜间隙发炎， 而且肌束膜和围绕眼外肌的肌外膜均发炎，纤维母细胞增多，产生大量胶原纤维，部分或全部代替眼外肌。 因眼外肌纤维化，纤维组织收缩，使眼外肌变短粗，失去舒张作用， 故使眼球转向受累眼外肌作用的方向。晚期，眼外肌内有成熟的脂肪细胞，形成所谓肌脂肪过多症。,电子显徽镜检查，肌纤维肿胀变粗，肌丝和Z线排列紊乱；线粒体增多，肿胀变大，嵴疏松，基质颗粒消失，糖原颗粒增加，肌质网明显扩张， 胞质内可见较多脂滴。肌束间毛细血管增多，胶原纤维增多和一些无定形物质沉着,诊断和检查方法,大多数TAO患者诊断并不困难，因患者有典型的眼部体征和一些客观证据 。1.眼睑肿胀，上睑退缩，下落迟缓， 瞬目反射减少。单眼或双眼进行性前突。2.眼外肌受累、活动受限，出现复视或斜视。3.超声波、CT扫描和MRI检查，发现眼外肌肥大。4.实验室检查结果因TAO的类型不同而异。,甲状腺相关眼病实验室检查,基础代谢率 甲状腺刺激激素血清总T3、T4游离T3、T4和游离T4指数放射性碘吸收试验甲状腺(T3或Werner)抑制试验、促甲状腺激素释放激素兴奋试验抗甲状腺刺激抗体、抗微粒抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺激素受体抗体,TAO CT扫描表现,1. 眼外肌肌腹肥大，肌腱不受累2. 眶脂肪一般属正常影像3. 双侧眶内壁轻度向内突，呈现可口可乐瓶征4. 水平扫描发现下直肌肥大，酷似眶尖肿瘤5. 肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经引起视神 经病变，视神经增粗6. 泪腺肿大7. 眼上静脉扩张，眶隔前移为少见影像,TAO超声波表现,B型扫描：1. 眶脂肪和骨之间无回声区增宽2. 边界多不清晰，内回声较少， 多条眼外肌肌腹增粗3. 眶脂肪垫增厚4. 急性期者可见“T”形征5. 少数病例可有视神经轻度增粗,A型扫描：测量肥大的眼外肌常发现 1. 内直肌大于5.20mm 2. 下直肌大于4.45mm 3. 外直肌大于5.12mm 4. 上直肌大于4.80mm,磁共振成像,除可显示眼外肌肥大外，还可获得更多的征象，TAO在无临床症状时，MRI 也能显示眼外肌的一些改变。此检查在评估TAO的活跃期或静止期提供客观证据，对计划TAO免疫抑制剂治疗提供帮助。,眼球牵拉试验,此试验在鉴别TAO限制性眼外肌病和其它原因所致眼肌功能异常中起着重要的作用眼球牵拉困难者为阳性。阳性的眼外肌病有：TAO、特发性眼眶肌炎、眼外肌肿瘤、爆裂性骨折的眼外肌嵌塞。而共转性斜视、 眼外肌麻痹、重症肌无力等非限制性眼外肌病为阴性。,眼压检查,眼球向受累肌作用相反的方向转动，眼内压升高。 甲状腺眼病患者，眼球即使在原位，眼压也高。 对诊断内分泌眼病具有重要价值， 同时也避免将甲状腺机能亢进病人的高眼压诊断为青光眼。,鉴别诊断,TAO的三大特点是眼睑退缩、眼球突出和眼外肌肥大。鉴别诊断主要应从这三个方面加以区别。,眼睑退缩,详细询问病史、仔细检查眼部，能查出眼睑退缩原因。 如上睑下垂患者，为睁大该眼，用力向上方看，发放过多的神经兴奋达对侧健眼， 使其上睑收缩，睑裂过大，类似于TAO病上睑退缩，但无下落迟缓。此时检查下垂的上睑时，发现提上睑肌功能差，若病人出生后睑裂小为先天性上睑下垂， 受过外伤为外伤性上睑下垂，上睑水肿为机械性上睑下垂。,眼球突出,很多眼眶病都可引起眼球前突，TAO双眼突度多不对称，差值常小于3mm，但多不超过7mm，眼眶肿瘤常为单眼且突眼度随肿瘤发展加大， 可出现双眼极不对称而超过7mm。TAO常为轴性眼球前突伴限制性活动受限， 而泪腺肿瘤向内下方向突出，额筛囊肿引起眼球向外下方突出等。,眼外肌肥大,很多全身和眼部病变可导致眼外肌肥大。眼眶炎性假瘤常见4种类型，泪腺肿大、眼眶弥漫性炎症、巩膜炎和眼肌炎，常为急性发作，可表现为眼眶深部疼痛，眼球前突伴眼睑红肿或红斑，上睑下垂。而TAO的眼球前突，通常伴眼睑肿，上睑退缩，砂样异物感等。CT扫描TAO的眼外肌肌腹肥大，肌腱不肥大。眼眶炎性假瘤的眼外肌不规则肿大，肌腹肌腱同时受累，眼环增厚等。,引起眼外肌肥大的疾病,1.TAO 8. Wegener肉芽肿2.颈动脉海绵窦瘘 9. 血管瘤3.急性眼眶肌炎 10.横纹肌肉瘤4.恶性淋巴瘤 11.肢端肥大症5.转移癌 12.恶性非嗜铬性副 6.白血病 神经节瘤 13.中胚层发育不良7.嗜酸性肉芽肿 14.旋毛虫病,治疗,在TAO的不同阶段，眼和眼眶具有各种不同的症状和体征，这些症状和体征可随该病的自身限制而消失，但也可发展成严重的眼部并发证， 如暴露性角膜炎角膜溃疡，压迫性视神经病变，而使视力减退或失明。现无法预测TAO朝自愈的方向发展或演变为晚期严重病变，更重要的是该病的病因至今不明， 也无特殊有效的治疗方法，这些给TAO的治疗带来极大困难,1.一般治疗原则,对于TAO伴有甲亢者，在治疗眼眶病的同时，也需对患者的甲状腺机能亢进进行治疗(1)抗甲状腺机能亢进药物(2)放射治疗(3)甲状腺部分切除,2.药物治疗,(1)症状治疗(2)局部肾上腺素能阻滞剂治疗(3)皮质类固醇治疗(4)免疫抑制剂治疗(5)血浆交换和免疫抑制剂治疗(6)肉毒杆菌毒素治疗眼外肌病,肾上腺素能阻滞剂,治疗甲状腺机能亢进， 点用该药治疗眼睑退缩， 帮助医生判断眼睑退缩自发好转的可能性和以后手术干预的可能性；眼睑手术前点滴该药，使医生知道muller氏肌的功能；患者早期的轻度眼睑退缩，滴用该药效果好，也无不能接受的副作用。,全身类固醇治疗,患者眼部呈急性炎症表现，即眼球迅速前突，眶周水肿，眼外肌麻痹，CT检查证实为TAO，口服强的松，每日60mg，症状可明显好转；压迫性视神经病变， 用大剂量类固醇治疗后视力提高，减量或停药后大部分患者复发，有的病例则治疗无效；病程短于6月而软组织肿胀明显；眼眶减压术的患者，术前均应使用皮质类固醇治疗；少部分患者在眼眶放射和减压术后，需用类固醇控制病变的进展。,3.放射治疗,病程短的病例，首先还应选皮质类固醇治疗，如对类固醇治疗无反应， 或产生严重副作用，这些病例应接受超电压放射治疗,4.手术治疗,(1)眼睑退缩矫正术(2)TAO眼肌病的手术治疗(3)眼眶减压术,眼睑退缩矫正术,手术时期的选择非常重要，大约50%的TAO患者上睑退缩不需手术治疗，患病1年以内的上睑退缩可局部用交感神经阻滞剂治疗。1年以上者待甲状腺病变和上睑退缩至少稳定半年以上方可手术。,手术指征：单眼或双眼的睑退缩，睑裂太 大，使病人难堪， 要求手术改善外观。睑裂大，眼睑闭合不全，患者有异物感，角膜炎等。眼球严重突出。,眼睑退缩手术矫正的方法很多，较为实用的一些手术， 如muller肌切除术，muller肌切除加提上睑肌后退术。提上睑肌和Muller 肌边缘切开术、巩膜移植术和睑缘缝合术。,TAO眼肌病的手术治疗,限制性眼外肌病是TAO最常见的并发证之一，也是造成复视常见的原因。TAO 眼肌病治疗相当棘手，处理时应注意,1)眼肌病有时是易变的，当甲状腺机能亢进被控制，眼肌病可好转， 病变也可自发消失。一般地，眼肌病变稳定至少3个月后才能手术。2)限制性眼外肌病可防止眼球进一步前突， 如在眼眶减压前行眼外肌手术，眼外肌后退使眼球进一步突出，可产生继发性暴露性角膜病变。3)眼眶减压术可引起或加重下斜视或内斜视， 所以眼外肌手术应在眼眶减压术后进行。4)阅读眼位(向内下看)对老年患者很重要， 应避免眼肌手术后使眼球不能向下转动，而使患者阅读困难。,TAO病眼肌手术再强调以下4点：该类手术应使眼肌后退， 不宜切除肌肉进行缩短；保留足够的下直肌功能，避免损害向下转动，故以轻度矫正不足为好；下直肌退后1mm，大约矫正2.5度，若下斜视大于30度，应考虑对侧上直肌后退；严重的下直肌病变应将受累的Tenon囊足够后退，提高手术效果。,眼眶减压术,眼眶减压是治疗严重病例的有效方法，根据病情程度，可采用眼眶一壁、二壁、三壁和四壁减压术，为眶内容物向周围扩张提供了空间， 减少眼球突度，提高视力。,眼眶减压术的手术指征,眼球前突所致的暴露性角膜炎、角膜溃疡。肥大眼外肌在眶尖处压迫视神经，引起视神经病变，视野缺损，视力下降。病人不能接受眼球前突所致的外观改变。,手术种类选择,一壁减压效果不好，且不易到达眶尖，现很少采用二壁减压术运用最为广泛， 适用于一般眼球突出的病例三壁减压术效果好，用于较严重的病例四壁减压术用于最严重的病例，减压效果最好，但多需神经外科医生参加手术，术中有伤害颅脑的可能性，个别病例术后可出现眼球博动。,手术效果,眼眶减压术的主要目