恶性肿瘤分子靶向治疗

恶性肿瘤分子靶向治疗,molecular targeting therapy of cancer,患者,肺癌靶向治疗患者（李梅仙等）肠癌靶向治疗患者（）乳腺癌靶向治疗患者（）脑胶质瘤靶向治疗患者（郑？）淋巴瘤靶向治疗患者（）多发性骨髓瘤靶向治疗患者（）肾癌靶向治疗患者（多吉美）肝癌（多吉美）,我科室曾经现在享受靶向治疗患者,Contents,分子靶向治疗的概念,1,分子靶向治疗药物的分类,2,分子靶向治疗药物的作用机制,3,分子靶向诊疗基本步骤,4,结语,概念,针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。 是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。,靶向治疗和传统细胞毒药物对比： 靶向治疗 细胞毒药物1 靶向性：高度特异性 靶向性差 高度选择性 高度亲和作用2 非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重3 疗效/毒性比高 疗效/毒性比低4 个体化程度高 个体化治疗较难实施5 对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用 节和稳定作用,分子靶向治疗药物的分类(1),按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。 按药物特点可分为二类： 小分子化合物() smart drugs) 单克隆抗体（Mab）,小分子化合物（Smart drugs ）,1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂,2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制,4.多激酶抑制剂,单克隆抗体（monoclonal antibodies）,1.抗EGFR单抗： 西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux爱必妥）,2.抗HER-2单抗： 曲妥珠单抗（Trastuzumab, Herceptin赫赛汀）,3.抗CD20单抗： 利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）,4.抗血管内皮生长因子(VEGF) 单抗： 贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）,Text,Text,靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例,举例： Gefitinib （Iressa，易瑞沙）,吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）,作用机制： 一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物)。临床应用： 目前Iressa主要用于治疗NSCLC。主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹 。,Text,西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）,作用机制： 针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。 抑制癌细胞的增殖 诱导癌细胞的凋亡 减少基质金属蛋白酶 抑制血管内皮生长因子的产生。,西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）,临床应用： 单用西妥昔单抗 伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗 治疗转移性直肠癌,EGFR signal transduction in tumour cells,Survival(anti-apoptosis),PI3-K,STAT3,AKT,MEK,Gene transcription,MAPK,Proliferation/maturation,Chemotherapy /radiotherapyresistance,Angiogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,M,G2,（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用,受体、配体结合,受体活化，构象改变,激发MAPK、PI3K通路,生长刺激信号传至细胞核,阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成,丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）,第1个抗血管形成的抑制剂被美国FDA批准通过bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。Bevacizumab:化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌,举例：Bevacizumab（ Avastin贝伐单抗）,作用机制： Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应,常见靶向治疗药物,Concept,Text,Text,Bevacizumab（贝伐单抗）,临床应用： 2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。不良反应： 高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。,举例：Endostar，恩度,作用机制： 一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。Endostar作用机制包括作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，直接阻断VEGF；能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。,举例：索拉非尼（Sorafenib多吉美 ）multikinase inhibition,作用机制： 靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。 阻断野生型和突变型 B-Raf的活性。 阻断VEGFR和PDGFR-的活性。,Diagram,eeeeeeee,索拉菲尼适应症,1、治疗复发转移的或者期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。,索拉非尼治疗肾细胞癌疗效,其他临床常见靶向药物举例：Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）,作用机制： 一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。,Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）临床应用： 慢性粒细胞白血病（CML） 恶性胃肠间质瘤（GIST） 特发性嗜酸粒细胞增多综合征,胃肠间质瘤（GIST）,指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。 特点:CD117阳性 CD34阳性,胃肠间质瘤,STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD 6 mos in metastatic GIST.,特点,曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）,作用机制：是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。 HER2/neu (+ )病人 单用 H- RR 15%化疗+H-RR 80%,曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）,1998年9月美国FDA批临床应用： 准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的转移性乳腺癌患者。与紫杉醇联用，可作为HER2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为TAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。,利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）,临床应用：1997年11月美国FDA批准 CD20阳性的B细胞性NHL CLL及毛细胞性白血病,利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）,作用机制： 利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。,（一）治疗靶点的确定,手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材常规病理免疫组化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）确定组织分子病理标志,附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志,附表 常用分子靶向治疗模式及举例（联合或序贯的常用模式）,分子靶向+免疫治疗Iressa+CIK/IL-2分子靶向+内分泌治疗Herceptin+TAM 分子靶向+中医药治疗Iressa + 中医辩证施治分子靶向+放疗IMC-225 + 放疗,分子靶向+化疗Avastin+IFL或CPT11(单药) Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、 Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP,常用模式举例,（三）疗效的评价,化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以 WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。 目标可能是长期带瘤存活。,影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。,靶向治疗的不良反应,变态反应或者其他过敏反应。过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高预防发生严重过敏反应： 给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。 一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、 糖皮质激素、支气管