消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测

消化道肿瘤个体化治疗第四军医大学唐都医院消化内科张明鑫,不同疾病类别药物反应率比较,不同肿瘤类别药物疗效比较,药物不良反应(ADR)严重,占据全球主要死亡原因第4-6位我国因药物不良反应住院人数250万/年因药物不良反应死亡人数约20万/年,如何完善现行医学模式？,补充模式（即个性化医学模式）应运而生： 利用个人基因、蛋白和内环境信息来预防、诊断或者治疗疾病。-美国国家肿瘤中心 病人-分子诊断-目标药,个体化治疗,给适合的病人、在适合的时候、使用适合治疗,疾病严重程度,时间,个体化治疗的优势,传统治疗,个体化治疗,“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”,Sir William Osler (1849-1919),疾病的早发现，早诊断更有效进行治疗选择最佳治疗方案降低药品不良反应增加病人治疗的依从性改进药靶选择，有利于新药物发现降低临床试验中的成本、研究时间和失败率以预防为重点的转变减少整体的医疗成本,个体化治疗的意义,靶标技术样本,个体化的挑战与策略,靶标技术样本,个体化的挑战与策略,N Engl J Med.2008;359:1757-1765.,结直肠癌KRAS野生型西妥昔单抗治疗获益显著,结直肠癌BRAF野生型西妥昔单抗治疗获益显著,J Clin Oncol.2008;26:5705-5712.,结直肠癌PI3K野生型西妥昔单抗治疗获益显著,Cancer Res.2009;69(5):1851-1857.,RR:24.4%,RR:36.3%,RR:38.4%,RR:39.9%,Lancet Oncol 2010; 11: 75362,结直肠癌患者基因突变检测与Erbitex(爱必妥)的疗效,RR:41.2%,Ckit E11/E9突变的GIST患者接受伊马替尼靶向药物治疗获益显著,HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗疗效显著,Lancet . 2010; 376: 68797,HER2扩增胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后，中位生存期达到13.8个月，HER2高倍扩增患者甚至达到16个月。,靶向药物相关靶标,TYMS胸苷酸合成酶DNA合成,5-FU,TYMS与氟类药物,TYMS低表达接受含氟类辅助化疗获益显著,J Clin Oncol .2001;19:4298-4304.,ERCC1与铂类药物,铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大,与ERCC1高表达患者相比，低表达者接受铂类为基础的化疗具有更显著的生存获益,J Clin Oncol .2001;19:4298-4304.,ERCC1与铂类药物,J Clin Oncol.2009;27:2604-2614.,UGT1A1突变伊立替康主要毒性作用显著,Cancer.2008;112:19321940.,UGT1A1突变伊立替康主要毒性作用显著,2005年，美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。,微管蛋白 抗微管类细胞分裂,TUBB3,TUBB3与抗微管类药物,Mol Cancer Ther. 2005 Dec;4(12):2001-7.,TUBB3低表达的胃癌接受含紫杉醇治疗获益显著,Progression-free survival curves,overall survival curves,核糖核苷酸还原酶(RR) 吉西他滨阻断DNA合成,RRM1,RRM1与吉西他滨,RRM1低表达的胰腺癌接受吉西他滨治疗获益显著,化疗药物相关靶标,微卫星是一种短的串联重复序列或简单重复序列，是一种重要的分子遗传标记，能较好地反映物种的遗传结构和遗传多样性变化。微卫星不稳定（Microsatallite Instability，MSI）表现为同一微卫星位点在不同个体之间以及同一个体的正常组织与某些异常组织之间，微卫星位点的重复单位的数目不同。,MSI检测,大约15%的结直肠癌中存在MSI现象，与无MSI的结直肠癌相比，携带有MSI的结直肠癌其预后较好，并且二者药物反应也不一样。根据MSI表达的高低,结直肠癌可分为：1、微卫星高度不稳定(MSI-H)：两个以上微卫星位点不稳定2、微卫星低度不稳定(MSI-L)：一个微卫星位点不稳定3、微卫星稳定(MSS)：无不稳定微卫星位点,美国国家癌症研究所（NCI）推荐检测的5个位点,MSI检测内容,MSI-H的、期结直肠癌患者不宜进行氟尿嘧啶辅助治疗,N Engl J Med. 2003;349(3):247-57.,微卫星稳定或低微卫星不稳定,高微卫星不稳定,微卫星稳定或低微卫星不稳定：氟尿嘧啶辅助化疗比未辅助化疗的患者总生存更好（p=0.02）。,高微卫星不稳定：氟尿嘧啶辅助化疗与未辅助化疗相比，不能改变总生存。,MSI-H的II期结肠癌患者可能预后比较好，但是不会从5-Fu辅助化疗中获益。,靶标技术样本,个体化的挑战与策略,体细胞突变检测液相芯片系列-组织EGFRKRASBRAFPI3KKIT,体细胞突变检测-同步检测70个突变位点,适用,不适应,石蜡组织,小于15,大于30,重复性（CV值）,超过30个,少于4个,并行检测基因数,可任意增加,一个,管家基因数,不需要,需