药理学第版心衰药

第26章治疗心力衰竭的药物,Drugs Used in Congestive Heart Failure,第一节心力衰竭的病理生理机制和药物作用的环节 充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF )又称慢性心功能不全，指有充分静脉回流的前提下，心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要得一种病理状态。表现组织血流不足、体循环和肺循环淤血其预后较差,世界卫生组织将CHF分为四级,I级 体力活动不受限，一般活动不引起乏力、心悸、气短、心绞痛II级 活动明显受限，一般活动可致乏力、心悸、气短或心绞痛III级 体力活动明显受限，低于一般可致上述症状IV级 不能从事任何体力活动，休息时可有心力衰竭等症状，活动后加重。,一交感神经系统激活 早期的代偿机制，是一种快速调节 久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，心脏工作加重，反使病情恶化，形成恶性循环,CHF的病理生理学,二.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 早期有一定的代偿作用 长期的RAAS激活 Ang 醛固酮 心脏的负荷 引起心肌肥厚、心室重构 加重CHF,三、心脏重构 1心肌细胞的变化 心肌细胞内 Ca2+超载，心肌细胞凋亡 2心肌细胞外基质的变化 心肌组织纤维化 3心肌肥厚与重构 又称心脏构形重建出现心肌细胞肥大、 心肌组织纤维化、并最终发展为心力衰竭,四、心肌肾上腺素受体信号转导的变化,1.受体下调2.受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏3.G蛋白耦联受体激酶(GRKs)活性增强,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,血管收缩,神经激素,心肌受体下调,水钠潴留,血容量,静脉淤血,后负荷,血管肥厚重构,心缩力,顺应性,心肌肥大重构,回心血,( RAA),前负荷,三、治疗CHF药物的分类 1.肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 卡托普利，氯沙坦 螺内酯 2.利尿药：噻嗪类 、呋塞米 3. -受体阻断药: 美托洛尔等 4. 强心苷类 地高辛 5.其他抗CHF药物 扩血管药：硝普钠 钙通道阻滞药：氨氯地平 非苷类正性肌力药：米力农,第二节 常用药物,一、 正性肌力药 二、 血管扩张药 三、 -受体阻断药 四、 ACE抑制药和血管紧张素受体拮抗药 五、 醛固酮拮抗药六、 利尿药,（一）强心苷 Cardiac glycosides,强心苷指选择性作用于心脏、加强心肌收缩性、主要用于治疗CHF及某些心律失常的药物。来源： 植物：洋地黄、康毗毒毛旋花以及铃兰等 动物：蟾酥分级： 一级心苷：植物中原有的，如毛花苷丙（cedilanid）； 二级心苷：提取过程中经水解而得的，如地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）等。,A 加快心肌收缩速度,使收缩敏捷,药理作用,1.正性肌力作用（positive inotropic action）,特点:,强心苷,(一)对心脏的作用,B.衰竭心肌耗氧量,C.心输出量,使CHF压力容积环左移下移,强心苷,【正性肌力作用机制】具有相关性 抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶20% (1)细胞内Na+ Na+-Ca2+ 交换 “以Ca2+释Ca2+ （2）细胞内K+ 心肌细胞的自律性提高产生各种心律失常,细胞内Ca2+-收缩力,强心苷的作用机制,2.减慢心率作用 负性频率（negative chronotropic action)继发于强心苷的正性肌力作用,对正常心率影响小对心率加快者可显著减慢心率,机制：1)输出量-迷走N-心率 2)心肌对迷走神经敏感性,强心苷,特点:,强心苷,3.对心肌电生理特性的影响： 窦房结自律性 房室传导速度 缩短心房有效不应期,机制：迷走神经活性加速K+外流 减慢Ca2+内流,发生缓慢型心律失常,4其他,利尿（增加肾血流量和肾小球滤过功能 ）扩张血管,不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 3ng/ml及时纠正诱因：低血钾、低血镁、缺氧、高血钙、肾功不良、急性心肌梗死,中 毒 救 治,补钾,2.快速性心律失常者,3.严重室速和室颤 苯妥英钠、利多卡因,4.心动过缓或房室阻滞,阿托品,5.致死性中毒,地高辛抗体,1.停药,相互作用,1.抗心律失常药-减量,2.苯妥英钠-增量,3.肾上腺素-易中毒,4.排钾利尿药-易中毒,给药方法,先全效量后维持量经典方法 显效快，易中毒,2.每日维持量疗法45 t1/2达到稳态 显效慢，但不易中毒,使达“洋地黄化”，即全效量,强心苷类特点：,正性肌力作用、缺乏正性松弛作用毒性大，安全范围小对严重的CHF疗效不佳，不降低死亡率新开发的品种不多，临床应用的仅35种,二.扩血管药舒张V-回心血量前负荷-LVEDP缓解肺淤血舒张小A-外周阻力后负荷 心输出量增加动脉供血,硝酸酯类 扩张V 易耐受,肼屈嗪(hydralazine) 扩张小A-心输出量.肾血流量,硝普钠( nitroprusside sodium) 扩张小V.小A-控制危急的CHF,哌唑嗪(prazosin)(-)1-R扩张V.A-心前.后负荷,治疗CHF作用机制1.抗交感神经作用(抗AngII,-抗,抗氧化)2.对心脏与血流动力学(双相)3.抗心律失常与抗心肌缺血,三 受体阻断药,卡维地洛（carvedilol）,应用及注意,扩张型心肌病,注意事项：1.从小量开始2.奏效慢 3个月3.应合用利尿药.ACEI.地高辛4.禁用:严重心动过缓,左室功,房室传阻 血压,哮喘,四、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,1.缓解心衰症状2.提高生活质量 降低病死率3.改善预后，逆转左室肥厚,ACEI：卡托普利、依那普利,1.(-)ACE,2.抑制心肌及血管重构,3.对血流动力学,久用无耐受性,治疗CHF的作用机制,4.抑制交感神经活性,缓解或消除CHF症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率 与利尿药、地高辛合用 治疗CHF的基础药物,ACEI 临床应用,伴急性肺水肿：呋噻米 不良反应 加重心衰，电解质、代谢紊乱