靶向联合放疗王平

天津市肺癌诊治中心 天津医科大学附属肿瘤医院放疗科-王平,靶向治疗联合放疗治疗非小细胞肺癌的研究进展,14%,16%,25%,45%,National Cancer Institute:SEER Cancer Statistics Review,1973-1998,肺癌诊断时的分期,局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状,Dillmao RO，et al.J Nail Cancer Inat,1996.,Inculet R，et al.lung cancer，1997,局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状,治疗相关毒副作用如放射性肺炎、放射性食管炎及血液学毒副作用等均明显增加单纯放疗放射性肺损伤的发生率为0-20%，随着高强度治疗方案的实施，发生率可以高达45-60%，其中一部分病人因此死亡在大剂量放疗、同步放化疗、老年人、同时伴发糖尿病等合并症的病人，毒性问题更为让人关心,Favaretto，et al.Eur J Cancer，2064-2069.,Byhardt，et al.Int J Radiat Onclo Biol Phys，469-478.,靶向治疗在NSCLC的应用,目前靶向治疗已逐步成为NSCLC二线标准治疗方案（BR21 ,INTEREST,FLEX,SATURN,ATLAS)在特定人群当中（女性，腺癌，非吸烟）靶向治疗已有取代一线治疗的趋势（IPASS）不完美之处：已往实验大多是药物单用或联合应用，很少联合放疗,靶向治疗药物分类, 按药物分子大小分类：1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与细胞因子竞争结合受体，阻断信号传道。2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传道。,靶向治疗药物分类, 按药物作用位置和方式不同分类：1、 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药物：Herceptin等；2、 作用于血管细胞的血管内皮生长因子（VEGF） 的药物：Avastin等；3、 用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar；,根据作用靶点不同： 1.作用于蛋白激酶 ，如酪氨酸激酶抑制剂等。 2.作用于肿瘤血管生成因子，如Marimastat， BMS-275291等。 3. 作用于DNA拓扑异构酶。 4.其他 如DNA引物酶，泛素-蛋白酶途径抑制 剂，组蛋白的己酰化等。,靶向治疗药物分类,部分分子靶向药物简表,部分分子靶向药物简表,部分分子靶向药物简表,EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,如Iressa、Tarceva; 以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点 TKckit抑制剂,如伊马替尼(imatinib) ; EGFR单克隆抗体,如西妥西单抗。 抗肿瘤单克隆抗体,如Avastin; 新生血管内皮细胞抑制剂,如ENdostatin, Endostar;以肺癌血管生成为靶点 sunitinib:能与VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合,抑制信号传导； Sorafenin:既能抑制Raf激酶,又能抑制VEGFR。多靶点抗肿瘤治疗 多靶点联合阻断肿瘤信号传导, 如利妥昔单抗联合沙利度胺、培美曲塞、ZD6474。,肺癌靶向治疗药物分类,局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已是进展期非小细胞肺癌二线标准治疗方案之一，并有进入一线治疗的趋势但EGFR-TKI治疗存在优势人群，K-RAS基因突变可能是部分病人不能从EGFR-TKI治疗中获益的原因之一长期应用EGFR-TKI存在原发或继发耐药问题，在治疗开始或治疗中T790M突变是导致最后耐药的原因之一在常规化疗中加用EGFR-TKI治疗并没有进一步显著提高进展期非小细胞肺癌的生存率（INTACT）,靶向药物放疗增敏可能机制,S期肿瘤细胞的比例，放射较为敏感的G2M期和G0G1期细胞比例,抑制细胞放疗后损伤的修复，固化放射损伤,抑制新生血管的形成,通过抑制K-ras介导的PI3KAKT通路，增加放疗后肿瘤细胞的凋亡,抑制EGFR信号传导系统多环节的磷酸化，减少肿瘤细胞的增殖和加速再增殖，从而提高放射效应,Epidermal growth factor receptor blockade with C225 modulates proliferation，apoptosis，and radioscnsitivity in squamous cell carcinomas of the head and neckJCancer Res，1999，59：19351940Modulation of radiation response and tumorinduced angiogenesis after epiderm al growth factor receptor inhibition by ZD1839(Iressa)JCancer Res，2003，62：4300-4306Mec han ismsof enhan ced radiation response following epiderm al growth factorreceptor signalinginhibition by Erlotinib(Tarceva)JCancer Res，2005，65：3328-3335,联合应用EGFRI与放射治疗的基础研究,单纯放疗与联合治疗放射敏感性参数的不同：,天津医科大学附属肿瘤医院放疗科 孙健博士论文，2009,联合应用EGFRI与放射治疗的临床研究,Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006:354(6):567-78.,联合应用EGFRI与放射治疗的临床研究,局部区域控制率,总生存率,Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006:354(6):567-78.,联合应用EGFRI与放射治疗治疗局部晚期非小细胞肺癌,RTOG0324：同时应用C225和同步放化疗治疗无法切除III期非小细胞肺癌的II期临床研究入选标准包括PS 1，最近3个月体重下降不超过5%，FEV1 1.2L，血常规及肝肾功能正常,入选病人,放射治疗63Gy/35次,400mg/m2,250mg/m2,每周一次至治疗结束共16次,250mg/m2,250mg/m2,250mg/m2,250mg/m2,250mg/m2,250mg/m2,250mg/m2,C225,CBP: AUC= 2; TXT: 45mg/m2化疗共6次,放疗,化疗,Komaki R, ASTRO 2007Blumenschein GR, ASCO 2008,联合应用EGFRI与放射治疗治疗局部晚期非小细胞肺癌,自2004年3月至2005年6月共有93位病人入组，87例可评价其中男性57%，中位年龄64岁，IIIA期占46%中位随访期21.6个月，治疗有效率（RR）62%，中位生存期22.7个月，2年生存率49.3%治疗相关毒副作用包括20%的4度血液学毒性、8%的3级食管炎以及7%的3-4级肺炎，共有5例5级毒性（死亡）,Blumenschein GR, ASCO 2008,靶向药物耐药后的治疗,目前相关研究开展不多2004 年 8月，日本最先报道了3例对Gefitinib治疗有效的NSCLC患者在经过37个月的缓解期后，病情进展(局部复发或远处转移)，并称之为发生了获得性耐药,HoshiS，YamaguchiT.Recurrence of Non-small-cell lung cancer after successful treatment with Gefitinib report of three cases,Gan To Kagaku Ryoho，2004，31(5):1209一121,靶向药物耐药后的治疗,吴一龙教授：II期临床实验-晚期非小细胞肺癌化疗和靶向治疗失败后的挽救性化疗31例患者入组，PR4例， SD 10例，肿瘤控制率45.2%，中位生存时间10月证实:多西他赛对患者的挽救性化疗是有益的,Docetaxel as salvage chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of cytotoxic agents and gefitinib treatment ,Chinese-German Journal of Clinical Oncology, 2008,靶向药物耐药后的治疗,可能有益的治疗手段:单靶点药物改为多靶点药物挽救性化疗联合放疗、生物治疗等中医治疗,非小细胞肺癌骨转移放疗 联合EGFR-TKI靶向治疗的疗效分析,天津市肺癌诊疗中心 天津医科大学附属肿瘤医院放疗科 庞青松，王平等，第十一届全国肺癌学术大会报告，2009,背景,目前常规治疗下的NSCLC骨转移患者平均生存时间 9.7 月（中位7.2 月，0.174.5 月)但是Hiroaki Satoh报道应用靶向药物可提高NSCLC单纯骨转移患者生存期,Hideshi Sugiura MD, Kenji Yamada MD,Takahiko Sugiura MD，et al. Predictors of Survival in Patients With Bone Metastasis of Lung Cancer.Clin Orthop Relat Res (2008) 466:729736. Hiroaki Satoh ，Hiroichi Ishikawa ，Gen Ohara，et al. Prolonged response to gefitinib in bone metastasis，Med Oncol， 2009， 26:101102.,Salvatierra A, Baamonde C, Llamas JM, Cruz F, Lopez-Pujol J. Extratorasic staging of bronchogenic carcinoma. Chest 1990;97:1052-8.,非鳞癌患者骨转移明显高于鳞癌患者（P0.05)，且与TN临床分期无显著相关性(P0.01),Hiroaki Satoh. Synchronous lung and bone metastasis in lung cancer , Archive of Oncology 2003;11(1):39.,Hideshi Sugiura MD, Kenji Yamada MD,Takahiko Sugiura MD，et al. Predictors of Survival in Patients With Bone Metastasis of Lung Cancer.Clin Orthop Relat Res (2008) 466:729736.,25例NSCLC骨转移放疗联合靶向的临床资料（天津肿瘤医院）,1例患者经免疫组化证实为EGFR突变病例,治疗,放疗： 放疗部位-肺原发灶及骨转移灶 转移灶部位症状明显者先行骨转移放疗再行肺部原发灶放疗 放疗剂量：肺原发灶-DT 50-60Gy 骨转移灶放疗剂量- DT 40-46 Gy,治疗,靶向治疗：放疗开始即给予口服吉非替尼250mg qd或厄洛替尼150mg qd，直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性反应 13例患者口服厄洛替尼，9例患者口服吉非替尼，3例患者混合使用,结果,随访结果： 全部患者随访至2009年7月底，随访率100，最长随访时间60个月，中位随访时间15个月。 其中1例患者口服特罗凯2月后疾病进展而停用。,25例患者毒副反应情况,患者治疗结果,25名患者肺部肿瘤控制情况,两组患者中位生存期比较P=0.345，无进展生存期P=0.064,厄洛替尼组与吉非替尼组比较:中位生存期P=0.064，无进展生存期P=0.357,典型病例一,张某某，男，36岁 主因右胸部疼痛1月入院，查CT示右胸壁、右肺肿物，伴胸水。ECT示多发骨转移。 右胸壁针吸病理：腺癌。 一般状况良好。 无吸烟史。,患者初治时胸部CT表现,患者初治时ECT表现,后续治疗,接受4周期TP方案（紫杉醇+顺铂）化疗后行PET/CT检查未见明显好转，胸水增多。,化疗无效后，改用口服厄洛替150mg/d，同时行右胸壁转移灶及胸11转移灶放疗。放疗完成后继续服用厄洛替尼。 目前随访至放疗后11月，胸部病变几乎达CR，骨转移控制良好，未出现新的转移灶。,后续治疗,放疗后6月胸部CT表现,放疗后11月胸部CT表现,放疗后11月ECT表现,病例二,季某某，女， 55 岁主因腰痛、肩痛2月，截瘫1周入院。简单治疗经过：入院前在外院一直以腰椎间盘突出行物理治疗，疼痛逐渐加重，截瘫1周入院。既往一般情况良好。 无吸烟史，其外祖父死于肺癌。,吗啡支持下腰椎MRI检查,ECT检查,治疗,给予胸11、腰4转移灶放疗，DT300cGy/f，3f/周 ,总量39Gy。放疗7次后患者疼痛减轻，可扶墙走路。此时行肺部CT检查，考虑肺癌。经患者及家属同意，在未有病理的情况下实验性口服吉非替尼靶向治疗。,CT检查结果放疗中,PET-CT结果