罗永平教授的支气管哮喘诊断与治疗进展

呼 吸 内 科 罗 永 平,支气管哮喘诊断与治疗进展,2,贝多芬（1770-1827）由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳。,柯受良,飞越黄河渡口,4,邓丽君(19531995)因哮喘急性发作病逝泰国,发达国家中发展最快 ,受累人群最多，患病率和死亡率呈上升趋势(儿童),医疗花费高,患者经济负担重,每年死亡18 0000,全球患者已达3亿,哮喘: 一个全球性的问题,内 容,一、哮喘概况二、全球哮喘防治创议三、支气管哮喘的定义四、哮喘发生的病因五、哮喘的发病机制六、支气管哮喘的诊断标准七、不典型支气管哮喘的诊断八、辅 助 检 查 九、鉴别诊断十一、支气管哮喘分级十二、哮喘药物治疗十三、GINA哮喘长期管理 阶梯化治疗十四、重症哮喘的成因十五、吸入疗法十六、标准化变应原特异性免疫治疗（SIT)十七、哮喘完全控制的定义十八、哮喘管理的六个方面十九、预 后,7,一、哮喘概况,支气管哮喘是一种慢性的气道过敏性炎症性疾病,随着工业化进程和环境污染的加剧，哮喘的发病率和并发症机率逐年上升。,其中青少年发病率成明显上升（接近5%）。,哮喘急性发作给病人带来极大的痛苦，严重危害公众健康,哮喘已成为严重的社会问题，引起世界各国的重视。,在中国，哮喘制约了患者的正常生活,在一年中，因哮喘而需要住院或急诊治疗的患者33%,因哮喘而失去就业机会 的患者58%,因哮喘而无法进行运动和休闲活动 的患者79%,因哮喘而有睡眠障碍 的患者68%,因哮喘而改变自己原来生活方式 的患者63%,因哮喘而无法进行正常的体力活动 的患者74%,Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2) 263-268,9,10,70,60,50,40,30,20,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,发病率/1,000 人,Year, 225,000 家庭的筛选8,519 哮喘病人3 大洲16 国家和地区:Europe*: France, Germany, Italy, Netherlands, Spain, Sweden, UKAmerica* Asia Pacific*: China, Hong Kong, Korea, Malaysia, Philippines, Singapore, Taiwan, Vietnam,* Telephone interviews* Face to face interviews,Rabe, Eur Respir J, 2000,Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2) 263-268,目前根据GINA指南达到哮喘控制的患者,没有得到良好控制,达到良好控制,Rabe et al. Eur Respir J 2000,仅有 5% 的患者目前达到哮喘的控制欧洲,中国的患者对哮喘的疾病知识十分缺乏,只有16%的患者知道哮喘的炎症可以治疗和控制,84%的患者认为哮喘只能治疗症状,GSK Data on file, ARIAP China Data,10%左右重症患者不能控制,哮喘吸入性糖皮质激素使用情况,6%,9%,0%,2%,4%,6%,8%,10%,AIRIAP Total,China,Current user,目前中国使用吸入皮质激素患者的比率,峰流速仪使用概况中国拥有峰流速仪的病人仅占2,60%50%40%30%20%10%0%,听说过峰流速仪每天使用,拥有峰流速仪有症状时使用,亚太 中国 香港 韩国 马来西亚 菲律宾 新加坡 台湾 越南,29,7,2,3,16,2,1,1,26,4,3,49,6,1,1,25,5,1,2,13,4,1,2,39,10,1,2,43,22,10,9,23,3,1,1,医生为哮喘患者制定的长期治疗计划,40%35%30%25%20%15%10%5%0%,18%,15%,16%,12%,15%,24%,15%,15%,34%,亚太 中国 香港 韩国 马来 菲律宾 新加坡 台湾 越南,21,亚太地区状给我们的启示,22,二、全球哮喘防治创议,G INA,lobal itiative for Sthma(GINA),全球哮喘防治的创议,GINA Workshop Report,主题: 定义 哮喘的负担 危险因素 机制 诊断和分级 患者教育和治疗的实施 哮喘治疗 研究建议,GINA 2002,三、支气管哮喘的定义,支气管哮喘-是由多种炎性细胞参与的气道慢性炎症，以气道高反应性为主要病理生理特征，临床上表现为反复发作的喘息，呼吸困难，胸闷和咳嗽等症状，夜间或凌晨发作或加剧，伴有可逆的气流受限，多数患者可自行或经治疗缓解,解 痉,抗 炎,70年代以前痉挛学说,80年代以后炎症学说,解痉治疗,哮喘的定义认识是一个发展的过程,27,（一）遗传因素 哮喘患儿双亲大多存在不同程度气道反应性增高，约20的患者有家族史。（二）环境因素吸入物：尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、二氧化硫、氨气等；感染：如细菌、病毒、支原体、寄生虫等食物如鱼、虾、蟹、蛋、牛奶；气候与理化因素：空气污染、冷空气、吸烟药物心得安、阿斯匹林；噻吗心安胃-食管返流精神因素、内分泌、运动,四、哮喘发生的病因,28,29,经呼吸道吸入的变应原尘螨,尘螨是一种类似蜘蛛的扁虱动物，由于体长只有0.3mm，一般肉眼是不能看见的。尘螨生活在温暖潮湿的环境，以人体皮肤脱屑为食。在床垫、地毯、枕头、布沙发及衣物中都有生长繁殖。大量文献证明，它是全球最常见的致敏源，70%以上的过敏疾病与它有关。它的排泻物漂浮在空中，也可以引起过敏。瑞士的一家公司制作出的尘螨疫苗，注射一次可以治疗哮喘,电镜下的尘螨,30,经呼吸道吸入的变应原花粉,能引起过敏的花粉种类是有限的，它们可以引起不同病症。由于花粉散播有季节性和地区性，所以其引起的过敏也有季节性和地区性。,电镜下的豚草花粉颗粒,31,经呼吸道吸入的变应原真菌,真菌（或称霉菌）容易于湿热环境中生长繁殖因此其引发的过敏也有地区性和季节性。中央空调系统存在霉菌滋生，酿酒及制药厂等地方，有可能全年滋生霉菌。,青霉菌孢子,发霉的油桃,32,经呼吸道吸入的变应原宠物,动物皮毛一般带毛的动物如猫、狗、兔、马、鼠类等均有可能成为致敏源致敏物质可以毛屑形式飘于空气中也可以存在于动物的唾液或尿液中。,美国跳水名将洛加尼斯,美国田径全能乔伊娜,35,五、哮喘的发病机制,IL-3, IL-5GM-CSF,损伤,气道炎症,IL-4,IL-13,IL-9, IL-4,IL-3,遗传+环 境,树突状细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,神经,成纤维母细胞,蛋白水解酶,酶、 气体污染、 病毒,粘液,胆碱能反射,高反应性,气道狭窄,症状,介质,白三烯 组织胺PGs 酶,血管扩张新血管形成,平滑肌收缩肥大 / 增生,（平滑肌痉挛）,哮喘病人,正常人,支气管镜下的气道炎症,正常状态与阻塞状态下的细支气管剖面,平滑肌功能异常,气道炎症,气道重塑,哮喘的病理生理,Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.,支气管痉挛,哮喘时的上皮重塑,哮喘,正常,气道炎症,气道高反应,气道重塑,哮喘症状,42,六、支气管哮喘的诊断标准,43,1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4、除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。5、症状不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性: -(1)支气管激发试验或运动试验阳性； -(2)支气管舒张试验阳性(一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加15以上，且FEV1增加绝对值200m1)； -(3)最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率20。 符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,支气管哮喘的诊断标准,44,婴幼儿哮喘诊断标准,1.年龄3岁，喘息发作大于/等于3次；2.发作时双肺闻及喘鸣音，呼气相延长；3.具有特应体质，如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等；4.父母有哮喘病等过敏史；5.除外其他引起喘息的疾病。6.喘息一到二次，持续时间2周以上，对抗哮喘治疗有效,45,七、不典型支气管哮喘的诊断,1.咳嗽变异性哮喘（CVA)2.药物性哮喘（DIA)3.运动性哮喘（EIA)4.妊娠期哮喘5.月经性哮喘6.心因性哮喘,46,1.咳嗽变异性哮喘(CVA)诊断标准:,反复发作的顽固性咳嗽，持续或反复发作大于1月，痰少，临床无感染征象，经抗生素治疗无效;有过敏性疾病史或家族过敏史;支气扩张剂和糖皮质激素治疗有效;支气管舒张试验阳性; 支气管激发试验阳性。除外其它引起咳嗽的疾病和原因 具备第项,加上第中的任何2项其中第或第是必备项,即可诊断。,47,2.药物性哮喘：,服用阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发,病人常有寻麻疹。如氨基比林、布洛芬，去痛片，消炎痛。1922年Vidal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉之间的关系，上述三者后来被称为阿司匹林三联症。阿司匹林哮喘发作严重、治疗困难、可引起死亡。白三烯受体拮抗剂。最近有人报告，在ICU病房内接受机械通气治疗的支气管哮喘患者中，8%对阿司匹林类解热镇痛药不耐受。应引起医务人员和哮喘患者们的足够重视。,48,3.运动性哮喘：,每次一定程度的运动（跑步、骑车多见）后出现咳嗽，胸闷，喘憋。一般运动停止后10-15分钟最明显。一是由于运动时过度换气使气道反应性增强。二是运动中呼吸道水分丧失较多，气道被高渗透液体覆盖而刺激支气管痉挛。预防：运动之前吸入2受体激动剂。或运动前2小时口服此类药物， 口服白三烯受体拮抗剂、色苷酸钠。,49,4.妊娠期哮喘:,原有支气管哮喘者，可因妊娠而促发哮喘，其原因除机械性因素（子宫增大，致膈肌上升）外，主要与孕酮，雌激素，前列腺素物质等增高及胎儿或胎盘产生一种易感物质等致机体免疫球旦白升高有关。哮喘对妊娠可产生不利影响， ，宫内生长延迟、出生体重不足,可使孕妇早产率，围产期死亡率增加。 故必须积极采取措施。没有控制的哮喘远比药物的副作用要危险得多。首先考虑控制哮喘发作，尤其是中重度哮喘发作。常规剂量的气雾剂吸入是安全的。大多数抗组胺要可常规使用。沙丁胺醇、特布他林等药物在分娩期应用可降低子宫收缩力，抑制分娩，导致产后大出血，应禁用。,50,！,没有控制的哮喘远比平喘药物的副作用要危险得多,51,分为月经前哮喘和月经期哮喘。月经前哮喘一般于月经来潮前5-7天发作。月经来潮后症状自行缓解。月经期哮喘多于月经期出现哮喘发作。随着月经的结束，哮喘逐渐缓解以至消失。目前认为月经期性哮喘的发病与病人血浆中前列腺素物质明显增高有关。抗生素治疗无效，氨茶碱，激素等治疗效果亦差。确诊后可服用炔羟雄烯唑（丹那唑）治疗。,5.月经性哮喘,52,6.心因性哮喘,多因情绪紧张、激动、愤怒、大哭或大笑等精神因素后出现哮喘发作。如平时对小孩过度偏袒、溺爱、一旦病孩的无理要求不予满足时，即可引起哮喘发作。这种哮喘可能与精神因素导致迷走神经过度兴奋，而使气道反应性升高有关。在治疗采取催眠、暗示疗法或 松弛训练疗法的同时，应用支气管 解痉药常有效。,53,1. 周围血象: 嗜酸性粒细胞增高,合并感染WBC,N高 2. X-线胸片: 过渡充气.肺纹理增多, 感染时可见 斑片状阴影. 3. 皮肤试验: 皮肤挑刺,明确过敏原,吸入变应原. 4. 血清学检测: lgE 增高,过敏原特异性lgE阳性. 5. 血气分析: 初期:PaO2, PaCO2 降低 严重:PaO2 降低, PaCO2 升高。 呼酸和/或代酸6. 肺功能测定: 最重要的辅助诊断指标，PEFR,FVC, FEV1降低 ;残气量增加.,八、辅 助 检 查,54,正常和气道阻塞的肺功能（努力呼气肺活量曲线）,0,5,1,4,2,3,Liter,1,6,5,4,3,2,FVC,FVC,正常,COPD,3.900,5.200,2.350,4.150,正常,COPD,FVC,FEV,1,FVC,FEV,1,/,Seconds,55,哮喘的肺功能诊断,症状不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下一项阳性：支气管舒张试验阳性最大呼气流量(PEF)日内变异率20支气管激发试验或运动激发试验阳性,56,哮喘的肺功能诊断(1),1.支气管舒张试验：测定气道受限的可逆性-受试者FEV170% pre预计值，无吸入2激动剂的禁忌证。-吸入2激动剂（如喘康速或喘乐宁）,15分钟后测定FEV1。2.支气管舒张试验(+) Post FEV1 - Pre FEV1FEV1改善率 100% Pre FEV1判定标准: FEV1 改善率15(+) FEV1增加的绝对值200ml,57,哮喘的肺功能诊断(2),2. PEF及其变异率测定PEF 80 轻度哮喘 60一80 中度哮喘 40 易发生突然死亡。,袖珍式峰速仪临床上主要测定两项指标：,63,峰流速值的具体评价,PEFR为个人最佳值80100% ，日间变异率80% 1次/w 发作时受限 6080% 2030% （第3级） 重度持续 症状持续 频繁 受限 30% （第4级）,75,表2(治疗期间)哮喘病情严重程度的分级,（第3级）,76,表3哮喘(急性发作时)病情严重程度的分级,77,十二、哮喘药物治疗,78,过去三十年中哮喘治疗的进展,1975,1980,1985,1990,1995,短效2激动剂得到广泛使用,哮喘的炎症基础获得认识,吸入型糖皮质激素治疗,支气管痉挛,气道炎症,气道重塑,2000,2002,完全控制,疾病的双重病因,1972,推出LABA,在吸入型糖皮质激素上联合长效2激动剂,79,常用药物分类1：,1、糖皮质激素： -吸入: 丙酸倍氯米松（必可酮，50、250g/喷）. 布地奈德（普米克100 g/喷, 1mg/2mL溶液） 丙酸弗替卡松（辅舒酮125 g/喷） -静脉: 氢化可的松 甲基强的松龙 地塞米松。-口服: 强的松2、2受体激动剂： -吸入短效：沙丁胺醇(万托林120ug/喷） 特布他林(喘康速、博利康尼 )（数分钟内起效，维持46 h） -吸入长效：福莫特罗 沙美特罗（维持12 h） -口服：博利康尼 2.5mg 帮备（班布特罗4mg/片维持24h ）,80,常用药物分类2：,3 、茶碱类： -氨茶碱 0.1/片 -茶碱缓释片(舒弗美 )0.2/片 -安赛玛(多索茶碱)0.2/片.4、抗胆碱能药物： -溴化异丙托品(爱全乐 20ug/喷200）M1、M2、M3受体阻断剂. -溴化泰乌托品:主要阻断M1和M3受体，选择性强，作用持久（可维持 24 h）每日一次吸入，是治疗支气管哮喘和COPD的有效药物.5、白三烯受体调节剂：尤适用阿司匹林敏性哮喘和运动性哮喘治疗 -孟鲁斯特 (安可来 20mg/片) -扎鲁司特 (顺尔宁 10mg5) 6、其他： 肥大细胞膜稳定剂：色色甘酸钠（5mg200） 抗组胺药物：-酮替酚 息思敏、开瑞坦等.硫酸镁,81,常用药物的介绍-2受体激动剂,82,表 常用吸入型糖皮质激素剂量高低与互换关系,83,常用糖皮质激素-起效时间,达峰时间 起效时间 肺部检测到时间 (分钟) (小时) (分钟)甲泼尼龙(甲强龙) 15 1-2hr 6hr地塞米松 60(磷酸盐) 180 480(醋酸盐),84,吸入型糖皮质激素,Pedersen 52(39): 134,副作用,效应,剂 量,利：弊比值,吸入激素的疗效与副作用剂量效应曲线,吸入型糖皮质激素的主要副作用：-失声、-声音嘶哑-口咽部念珠菌感染,85,利哉？弊哉？,GCS是一把双刃剑,A Balance Act between the Gain and the Loss,86,十三、阶梯化治疗 GINA哮喘长期管理,GINA 哮喘长期管理（成人） 阶梯化治疗,每日吸入ICS,控制剂每日吸入激素5 00g BDP或等效药必可酮2501喷,bid,控制剂每日吸入激素 联合吸入长效2激动剂2001000g BDP或等效药舒利迭50/250 bid,控制剂 每日吸入激素 联合吸入长效 2激剂1000 gBDP或等效药舒利迭50/250 bid如需要加用:-茶碱-抗胆碱能-白三烯-口服激素,快速缓解剂：按需吸入短效 2-激动剂, 3-4 次日.,每日吸入ICS+LABA,4级重度持续,2级轻度持续,3级中度持续,1级间歇发作,控制剂 无,一旦哮喘控制并至少维持3个月，可试用,88,哮喘急性发作的控制,初始治疗： .雾化器吸入短效2激动剂，第1小时内每20分钟1次。. 吸氧使氧饱和度 80%（儿童95）,重新评估 分级 按级处理,疗效良好,12小时内疗效不完全,1小时内疗效差危重,回家继续吸入2 GCS制定规范治疗方案必要时口服激素,收住院吸入2或联合雾化吸入抗胆碱能药物中度以上发作吸入GCS静点氨茶碱全身皮质激素，氧疗检测PEF，氧饱和度,收住ICU联合雾化吸入2和抗胆碱能药物雾化吸入大剂量GCS（令舒）静脉用糖皮质激素静脉用茶碱类药物氧疗必要时插管和机械通气,89,十四、重症哮喘的成因,90,气胸、纵隔气肿、肺不张,重症哮喘,痰液粘稠难咳（补液防痰栓）,2受体激动剂或激素使用不当,呼吸道感染,精神过分紧张,脱水、电解质紊乱（低镁）酸中毒,理化因素如气温、湿度、气压、烟草烟雾和空气污染,持续接触过敏原,91,呼吸支持,重症哮喘病人需要呼吸支持。呼吸支持的程度不同,无创性机械通气,经气管插管机械通气,面罩吸氧,年前一个女病人，3天后脱机,92,口鼻面罩,气管插管,93,呼吸机-机械通气,94,十五、吸入疗法,95,吸入疗法的优点,96,吸入疗法的现状,普及率 4的儿童,适用于6的儿童,约60%,是,不是,是,不是,是,不是,是,不是,输出剂量占标识剂量的%,约90%,准纳器和都保特性比较,120,三种不同的吸入方法的比较,雾化液 定量吸入剂 干粉吸入剂释放药物的能源 由外部能源提供 由制剂本身提供 由病人吸气动作提供释放剂量的一致性 取决于雾化器的类型 病人吸气无关 取决于病人的吸气努力同步性 吸气与驱动不需一致 吸气必需与驱动一致 吸气与驱动不需一致 使用储雾器时不需要一致 治疗所需时间 十多分钟 数秒种 数秒种方便性 不能随身携带 能随身携带 能随身携带防潮性 不需防潮 不需防潮 要求防潮儿科应用 可接受(面罩） (用储雾器时)可接受 接受度受限价格 较便宜 较便宜 昂贵,121,分2次分别吸入氟替卡松 + 沙美特罗,两种药物分别通过两个吸入器吸入：药物沉积在不同部位,122,1次性吸入舒利迭：可等比例均匀的沉积在气道，作用于同一部位，更好的发挥协同作用同时均匀的沉积在气道,123,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,协同作用,长效2-激动剂和吸入激素联用： 对肺功能的作用是叠加还是协同？,Kavuru et al. J Allergy Clin Immunol 2000,-30,-20,10,30,70,天,0,和基础值比较清晨 PEF变化均值 (L/