曲妥珠单抗辅助治

乳腺癌的靶向治疗,-曲妥珠单抗辅助治疗潘晓华,近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展,疾病相关复发风险降低百分比,0,10,20,30,40,17%,42%,46%,31%,CEF vs CMFLevine 2005,AC T vs ACHenderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰剂Fisher 2004,DAC vs FACMartin 2005,28%,HER2+&HER2-,Romond 2005,50,52%,HER2+,化疗+赫赛汀 vs 化疗,化疗 赫赛汀 vs 化疗,2005 ASCO,1987著名杂志科学发表HER2对乳腺癌的意义,HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子,人类表皮生长因子2(HER2,即HER2/neu或ErB-2),HER2是1984年由Schechter等首次报告的分子量为185KD的受体在2030的浸润性乳腺癌中过表达一般来说，癌细胞中该受体过表达或其基因有高拷贝扩增的患者生存率降低曲妥珠单抗（赫赛汀，Genentech生产）与HER2胞外近膜区结合，抑制HER2依赖性肿瘤的增殖和存活。,人类表皮生长因子受体(HER)及功能,HER1、HER2、HER3、HER4（Erb-14）属于跨膜酪氨酸激酶受体，正常功能是调节细胞的生长和存活，也可调节细胞粘附，迁移，分化和其他细胞效应由一个细胞外结合区，一个亲脂性跨膜片段（除HER3外）和一个细胞内酪氨酸激酶功能区组成,HER2人表皮生长因子受体2,细胞外配体结合区(632 氨基酸),细胞内区(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性,跨膜区(22氨基酸),细胞质,细胞膜,HER2的作用机制,HER2的细胞外区与其他受体不同，前者能通过一种类似配体激活状态的固定构象，在没有配体的情况下发生二聚体化HER2过表达或者突变也能诱导二聚体化，一旦活化，这些受体的信号传导级联效应就促使细胞增殖和存活HER2信号传导通过RAS-MAPK通路抑制细胞死亡，通过磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路抑制细胞死亡,HER2 受体跨膜二聚体的信号传导途径,1 = 基因拷贝数2 = mRNA 转录3 = 细胞表面受体蛋白表达4 = 细胞外受体功能域释放,A = HER2 DNAB = HER2 信使RNAC = HER2 受体蛋白,正常,过度表达/扩增,细胞核,细胞质,细胞膜,1,2,3,4,C,B,A,HER2阳性：过度表达/扩增,曲妥珠单抗的作用机制,曲妥珠单抗有2个抗原特异性位点组成，可与HER2受体细胞外近膜区结合，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化曲妥珠单抗可使信号传导减弱，可能的机制：阻止HER2受体二聚体化，增强受体的内吞破坏作用，抑制细胞外区脱落，以及免疫激活作用,赫赛汀与过度表达HER2受体的细胞表面结合,诱导NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞,NK细胞和巨噬细胞释放各种活性因子溶解肿瘤细胞,巨噬细胞,赫赛汀作用机制ADCC,NK细胞,曲妥珠单抗的作用机制,HER2：乳腺癌危险因素的新定义,低,中,高,G1T2ER/PR +,年龄2,淋巴结 1-3 和 HER2 +, ER/PR -或淋巴结 4,淋巴结-, HER2 +, ER/PR -或 LVI 浸润 淋巴结1-3且 HER2 -, ER/PR +,淋巴结-HER2 - LVI无,RISK,RISK,低,中,高,ST. GALLEN 2007,乳腺癌的风险分类,低危 病灶2cm 且 分级1级 且 癌周脉管无广泛浸润且 ER和或PgR表达且 HER2基因无过度表达或扩增且 年龄35岁 内分泌治疗,中度危险 淋巴结阴性且至少符合下列一项,病灶2cm 或分级23级 或癌周脉管广泛浸润 或ER和或PgR阴性 或HER2基因过度表达或扩增 或年龄35岁 或 化疗或内分泌治疗 化疗序贯内分泌治疗 联合序贯曲妥珠单抗治疗,高度危险,淋巴结阳性（13）， ER和或PgR阴性 ，且HER2基因过度表达或扩增 或淋巴结阳性（4个或4个以上）,HER2检测的临床意义,早期曲妥珠单抗的回顾性分析表明，该抗体对HER2免疫染色强度为3或FISH检测显示有HER2基因扩增（基因拷贝数增加2.0）的患者最有效。单用曲妥珠单抗作为一线疗法的试验中有疗效反应的所有患者均为HER2免疫染色强度为3或FISH检测显示有HER2基因扩增,HER2检测的临床意义,在许多临床实验中心免疫组化染色和FISH这两种方法都在应用一种有效的检测方案是先进行免疫组化染色，然后对染色强度2的肿瘤进行FISH检测,HER2检测流程推荐,CISH/FISH,3+,0/1+,2+,IHC,CISH/FISH重新检测,-,+,赫赛汀 治疗,赫赛汀 治疗,-,+,赫赛汀 治疗,IHC: 免疫组织化学法CISH: 显色原位杂交法FISH: 荧光原位杂交法,肿瘤标本（石蜡包埋）,中华病理学杂志2006年10月第35卷第10期：580-583,HER2检测的方法及临床对阳性的定义,3+,阳性，信号点6,免疫组织化学法IHC,显色原位杂交法CISH,荧光原位杂交法FISH,=,=,阳性，比值2.2,HER2的检测和流程,St. Gallen赫赛汀使用指南,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007;18:113344,高度危险化疗 +赫赛汀,中度危险化疗 +赫赛汀,高度危险化疗+激素治疗* 赫赛汀,中度危险化疗 + 激素治疗* +赫赛汀,高度危险化疗+激素治疗* +赫赛汀,中度危险化疗+ 激素治疗* +赫赛汀,HER2阳性,内分泌治疗高度反应型,内分泌治疗部分反应型,内分泌治疗无反应型,曲妥珠单抗联合化疗,曲妥珠单抗的推荐用法和用量,首剂 维持剂剂量 每周方案 4mg/kg 2mg/kg 90分钟 每周一次 观察两小时 30分钟静脉滴注 三周方案 8mg/kg 6mg/kg 90分钟 每周一次 观察两小时 90分钟静脉滴注 疗程 辅助治疗一年,注意事项,需用无菌注射用水溶解；溶解时勿剧烈震荡250ml 0.9NaCL稀释，勿使用葡萄糖溶液280C储存,曲妥珠单抗的毒性,骨髓抑制、恶心和呕吐比较少见，无脱发的报道少于10%患者可以出现急性超敏反应样反应有散发充血性心力衰竭的报道，与蒽环类化疗药物联用时风险增大应用曲妥珠单抗应定期检查心功能,曲妥珠单抗的毒性,心脏毒性的发生率与蒽环类 27%与紫杉醇类 13%单用 5%,对患者化疗方案及心脏要求,基线左室射血分数50% 对化疗方案选择方面无明显限制 曲妥珠单抗不宜同蒽环类药物同时使用基线左室射血分数4050% 化疗后序贯曲妥珠单抗单药治疗 不含蒽环类的化疗药物可联合曲妥珠单抗治疗 基线左室射血分数40% 临床慎用曲妥珠单抗,赫赛汀用法用量及配置注意事项,赫赛汀配置注意事项：请勿剧烈震荡按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水用于静脉滴注可多次抽取2-8 C下能保存28天,440mg 冻干粉针剂20ml 无菌注射用水,曲妥珠单抗的临床应用及进展,曲妥珠单抗有2个抗原特异性位点组成，可与HER2受体细胞外近膜区结合，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化HER2过表达的乳腺癌的动物模型研究表明，曲妥珠单抗可通过调节促血管生成和抗血管生成因子诱导血管结构正常化和复原来抑制血管生成提示曲妥珠单抗与VEGF抑制剂(贝伐单抗)联合应用可以增强效应？,曲妥珠单抗的临床应用疗程,曲妥珠单抗的最佳疗程尚不清楚NCCN指南建议：曲妥珠单抗治疗应持续一年，如果使用