抗消化道溃疡药物

消化性溃疡的药物治疗,重庆医科大学附属第一医院杨 辉,一、概述,消化性溃疡(peptic ulcer，PU)是指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡。多指胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡(gastric ulcer, GU)和十二指肠溃疡(duodenal ulcer, DU)。, 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议 (2008,黄山) 中华消化杂志编委会,消化性溃疡病是指在各种致病因子的作用下,黏膜发生的炎症与坏死性病变,病变深达黏膜肌层,常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜,其中以胃、十二指肠为最常见。,溃疡,水肿带,粘膜纠集,全球性常见病发生于任何年龄，中年常见，十二指肠溃疡(duodenal ulcer, DU)多见于青壮年，胃溃疡(gastric ulcer, GU)中老年多见； 男性多于女性；临床上DU:GU 3:1,病因和发病机制（一）,发病基本原理：胃、十二指肠粘膜局部侵袭因素和粘膜保护因素之间失去平衡。（一）侵袭因素：胃酸和胃蛋白酶；药物；饮食失调；吸烟；精神因素；幽门螺杆菌。（二）保护因素：胃粘液粘膜屏障；粘膜的血液循环和上皮细胞的更新；前列腺素。（三）其它因素：遗传因素；全身性疾病。,病因和发病机制,黏膜自身防御-修复因素黏液/碳酸氢盐屏障黏膜屏障黏膜血流量细胞更新前列腺素表皮生长因子,黏膜的损害因素胃酸分泌异常幽门螺杆菌NSAIDs广泛应用胃蛋白酶酒精、吸烟、胆汁胆盐，胃泌素、药物、应激和心理因素炎症、自由基,细胞间的连接 内分泌激素 胃十二指肠节律性的运动,细胞因子 遗传因素,失平衡,保护因素 损害因素 黏液/碳酸氢盐屏障 胃酸 黏膜屏障 胃蛋白酶 黏膜血流量 HP 细胞更新 NASAIDs 前列腺素 酒精、吸烟、应激 表皮生长因子 炎症、自由基,病因和发病机制（一）,病因和发病机制（一）,GU侧重于保护因素削弱DU侧重于侵袭因素增强,一、幽门螺杆菌(H.pylori)幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症削弱了胃粘膜的屏障功能幽门螺杆菌促进胃酸分泌增加,病因和发病机制（Hp感染）（二）,幽门螺杆菌,近十多年来大量研究充分证明，HP感染是PU的主要病因。 PU患者中HP感染率高：DU 患者HP的感染率为90100%，GU为8090%。而在HP感染人群中约1520%发生PU。 根除HP可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率：常规用抑酸药治疗PU，不根除HP，愈合率低，加用抗HP治疗愈合率高。常规用抑酸药后愈合溃疡的年复发率为5070%，根除HP后复发率为5%。,病因和发病机制（Hp感染）（二）,HP的作用机理粘附作用：HP具有粘附素能紧贴上皮细胞，使细胞绒毛断裂，细菌被绒毛覆盖，不易去除。推测粘附作用可能与致病性大肠杆菌的致病性相似。 蛋白酶的作用：HP可产生蛋白酶分解蛋白质，并消化上皮细胞膜，破坏粘液屏障结构。,病因和发病机制（Hp感染）（二）,尿素酶作用：HP具有很强的尿素酶活性，将尿素分解为NH3，既能保护细菌的生长环境，又能损伤上皮细胞。 毒素作用：HP具有细胞毒素相关基因蛋白，能引起强烈的炎症反应。 HP菌体细胞还可作为抗原产生免疫反应。,病因和发病机制（Hp感染）（二）,二、NSAID 引起消化性溃疡是另一常见原因。 研究显示：在服用NSAID患者中过半数内镜下见胃粘膜糜烂/出血，10%25%可发现胃或十二指肠溃疡，约有1%2%患者发生出血、穿孔的溃疡并发症。,病因和发病机制（ NSAID ）（三）,NSAID引起的溃疡以GU 较DU多见。 溃疡形成和并发症发生的危险性与服用NSAID的种类、剂量、疗程有关，与是否同时服用抗凝剂、糖皮质激素等因素亦有关。,病因和发病机制（ NSAID ）（三）,病因和发病机制（ NSAID ）（三）,NSAID引起溃疡的发病机制： 通过破坏粘膜屏障使粘膜防御和修复功能受损而导致消化性溃疡，损害作用包括局部作用和系统作用两方面。,局部作用：大多数NSAID在胃内酸性环境下呈非离子状态，透过细胞膜弥散入粘膜上皮细胞内，细胞内较高pH环境是药物离子化而在细胞内聚集，细胞内高浓度NSAID产生细胞毒损害胃粘膜屏障。 局部作用非主要致溃疡机制。,病因和发病机制（ NSAID ）（三）,系统作用：NSAID主要是抑制环氧化酶（COX)，COX是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，COX有两种异构体，即结构型COX-1和诱生型COX-2。,病因和发病机制（ NSAID ）（三）,三、胃酸和胃蛋白酶 “无酸无溃疡”，消化性溃疡的最终形成是胃酸/胃蛋白酶对粘膜自身消化所致。胃蛋白酶活性是PH依赖性的，在PH4时失去活性，因此胃酸的作用是主要的。,病因和发病机制（四）,胃酸和胃蛋白酶主细胞 胃蛋白酶原 胃蛋白酶 胃蛋白酶的活性受胃酸制约（pH3的时间约为14 h，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内pH达到同样水平的时间只有9 h。兰索拉唑(30 nag)也有类似的现象，而泮托拉唑(4o mg)就没有这种差异。,质子泵抑制剂研究进展：,二、 第一代PPI药动学和药效学的缺陷3.同时服用药物及食物的影响 食物和抗酸药的存在可显著影响第一代PPI的药动学，进而影响其抑酸效应。,餐后给予健康男性志愿者兰索拉唑30 mg，其Cmax和AUC较空腹给药降低约50： Cmax从1.94 fmol/ L (空腹)降至1.0 fmol/ L，AUC从4.61 fmol.h/ L (空腹)降至2.91 fmol.h/ L 。,质子泵抑制剂研究进展：,二、 第一代PPI药动学和药效学的缺陷4.夜间酸高峰,在每日2次服用奥美拉唑或兰索拉唑的患者中，有70的胃食管返流性疾病(GERD)患者和80的Barrett s食管患者出现夜间酸反跳，从而可能会造成食管黏膜的损伤和其他慢性病变，使GERD治疗更加复杂。,质子泵抑制剂研究进展：,二、 第一代PPI药动学和药效学的缺陷5.对细胞色素P450同工酶系统的依赖,第一代PPI高度依赖肝脏细胞色素CYP同工酶系统(主要是CYP2C19和CYP3A4)进行代谢和消除。由于其他许多药物也是通过这些同工酶进行代谢的，所以，第一代PlPI非常可能与其他药物出现明显的相互作用。 第一代PPI的CYP依赖性代谢和清除受CYP2C19的基因多态性的调控，由于低代谢型患者的CYP2C19(约占23)清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓度较高。 PPI血药浓度的这种差异可能导致不同患者问抑酸效果的巨大变异。,质子泵抑制剂研究进展：,二、 第一代PPI药动学和药效学的缺陷6.起效较慢,在大多数病例中，第一代PPI只有在多次给药后才能发挥最大抑酸作用。 由于起效慢，导致GERD症状缓解较慢，从而限制了这些药物在按需治疗中的应用。,质子泵抑制剂研究进展：,三、 第二代PPI雷贝拉唑1.抑制泌酸效果好 新一代PPI与第一代PPI比较，能够更强、更快地发挥抑酸作用。,Williams等 的研究表明，雷贝拉唑发挥抑制胃酸分泌的作用较奥美拉唑更快、更完全。他们在24名幽门螺杆菌阴性的健康男性志愿者中，对比雷贝拉唑和奥美拉唑(剂量均为20 mgd，连续8 d)的抑酸作用。与安慰剂相比，单次服用雷贝拉唑和奥美拉唑均能明显降低24 h胃内酸度。,质子泵抑制剂研究进展：,三、 第二代PPI雷贝拉唑1.抑制泌酸效果好 新一代PPI与第一代PPI比较，能够更强、更快地发挥抑酸作用。,雷贝拉唑组第1天24 h胃内酸度明显低于奥美拉唑组(分别为331和640 mmolhL )，雷贝拉唑组24 h胃内pH中位数较高，而且维持胃内pH3和pH4的时间延长。服药第8天，雷贝拉唑使胃内pH3(69对奥美拉唑59)及pH4(60对奥美拉唑51)的时间更长。提示新一代PPI雷贝拉唑与奥美拉唑相比的药理学优越性。,质子泵抑制剂研究进展：,三、 第二代PPI雷贝拉唑2.起效快，作用持续时间长目前资料表明，与早期PPI相比，新一代的雷贝拉唑能更迅速提高胃内pH。,Pantoflickova等采用24 h胃内pH监测法，在18例幽门螺杆菌阴性的健康志愿者中观察了服用雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑及奥美拉唑复合剂型(MUPS)后胃内pH变化，结果表明，雷贝拉唑在第1个24 h胃内pH明显高于其他质子泵抑制剂。与早期PPI比较，雷贝拉唑的抑酸作用持续时间长优越性。同时能够达到更高的夜间胃内pH。,质子泵抑制剂研究进展：,三、 第二代PPI雷贝拉唑3.代谢的多态性和抑酸作用PPI在体内的消除依赖肝脏的氧化代谢，从而表现出代谢遗传多态性。,快代谢型者(EM)的CYTr2C19清除奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑能力强于慢代谢型者(PM)的CYTr2C19，从而使慢代谢型者的药物AUC大大高于快代谢型 。这种代谢遗传学上的差异使上述PPI抑酸效应存在着明显的个体差异，从而导致临床疗效的不同。,质子泵抑制剂研究进展：,三、 第二代PPI雷贝拉唑3.代谢的多态性和抑酸作用PPI在体内的消除依赖肝脏的氧化代谢，从而表现出代谢遗传多态性。,而雷贝拉唑与上述PPI不同，其清除很少依赖CYP2C19代谢，这样CYP系同工酶代谢能力的强弱对雷贝拉唑清除率无显著影响，因此该药的个体差异很小 。雷贝拉唑在不同的患者的整个治疗过程中可以应用一个标准剂量，并且在同时应用其他药物时不必调整药物剂量。着明显的个体差异，从而导致临床疗效的不同。,质子泵抑制剂研究进展：,三、 第二代PPI雷贝拉唑4.药物的相互作用雷贝拉唑与对CYP同工酶有诱导或抑制作用的药物之间没有相互作用,如与茶碱、苯妥英、华法林、地西泮之间无明显药物相互影响。然而，同所有PPI相同，雷贝拉唑与酮康唑及地高辛有相互作用，它可降低酮康唑的Cmax和AUC，增加地高辛的 Cmax 和AUC。,质子泵抑制剂研究进展：,三、 第二代PPI雷贝拉唑4.不良反应少,第一代PPI因为可以引起胃排空延迟。壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹 ，所以临床应用有局限性： 临床实验显示雷贝拉唑发生以上不良反应的概率要小。另一研究 也显示应用雷贝拉唑1周，未见有明显影响胃排空的情况发生。 综上所述，作为新一代的PPI，雷贝拉唑是理想的抑制胃酸分泌的药物。,一、降低对粘膜侵袭力的药物 （二） 抗酸剂： 70年代以前治疗消化性溃疡主要靠这类药。已有近百年的应用历史。价格较便宜，常见碳酸氢钠(小苏打)、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙等。这类药多制成复方制剂，如：胃舒平(含氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄浸膏)等。 碳酸氢钠由于不良反应太多已趋于淘汰。现在仍在使用的为胶体铝镁合剂和复方碳酸钙等，其余的多已废弃不用。铝碳酸镁为新一代抗酸药兼有粘膜保护作用(见后)。,药物分类及应用,（二） 抗酸剂： 碱性，氢氧化铝、铝碳酸镁及其复方制剂如胃舒平。 作用：中和胃酸。 特点：作用快，维持时间短。缓解疼痛快，愈合溃疡慢。 应用：加强止痛的辅助治疗。,(二)增强粘膜防御力的药物 胃粘膜保护药： 近年来的研究认为，加强胃粘膜保护作用，促进粘膜的修复，是治疗消化性溃疡的重要环节之一。 与此同时以增强胃粘膜保护作用而开发的胃粘膜保护剂也得到不断发展，如各种剂型的胶态铋、硫糖铝、铝碳酸镁、施维舒、麦滋林-S颗粒等和前列腺衍生物、康复新液等。,药物分类及应用,(二)增强粘膜防御力的药物 (1)胶体次枸橼酸铋CBS：临床用量为120mg,4次/日，八周一疗程，对DU和GU的愈合率与H2受体拮抗剂相仿； (2)硫糖铝：用量为1g，34次/日； (3)铝碳酸镁：用量为1g，34次/日； (4)前列腺素E：现临床可应用的有2种，米索前列醇和恩前列素，用量分别为200ug，4次/日和35ug，2次/日，疗程4周，疗效与西咪替丁相近。,药物分类及应用,(三)杀灭幽门螺杆菌 (1)含铋剂三联： CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+四环素500mg，2次/日， 或CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+阿莫西林500mg， 2次/日， 或CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+克拉霉素250mg，2次/日，疗程12周，H.pylori根除率85%以上；,药物分类及应用,(三)杀灭幽门螺杆菌 (2)含质子泵抑制剂三联： 奥美拉唑20mg(或其它PPI制剂)，2次/日+甲硝唑400mg，2次/d+克拉霉素250mg，2次/日， 或奥美拉唑20mg(或其它PPI制剂)， 2次/日+甲硝唑400mg， 2次/d+阿莫西林1000mg，2次/日， 或奥美拉唑20mg(或其它PPI制剂)，2次/日+克拉霉素250mg，2次/日+阿莫西林1000mg，2次/日，疗程1周，H.pylori根除率90%以上。,药物分类及应用,(三)杀灭幽门螺杆菌 (3)在三联疗法根除失败时可用四联疗法：为含铋剂三联+质子泵抑制剂，疗程1周。,药物分类及应用,(四)幽门螺杆菌的耐药性问题及其对策随着对幽门螺杆菌认识的深入和治疗的开展及抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药率不断增加。幽门螺杆菌的耐药率在不同国家地区不尽相同。在世界范围对甲硝唑和克拉霉素的耐药率呈现上升趋势。,药物分类及应用,(四)幽门螺杆菌的耐药性问题及其对策对甲硝唑的耐药率我国 Hp 对甲硝唑的耐药率为40%-70%，耐药菌株根除必敏感菌株的根除率低30%。对克拉霉素的耐药率我国目前对克拉霉素耐药率为 10%-18%，如PPI、克拉霉素、阿莫西林三联治疗方案，克拉霉素敏感者中的根除率为80%-90%，而耐药者只有5%-50%。,药物分类及应用,(四)幽门螺杆菌的耐药性问题 根除我国幽门螺杆菌学组的建议，以下措施能够减少耐药的发生，提高治疗效果： 严格掌握根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案； 联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药；加强基层医生对幽门螺杆菌治疗知识的普及与更新；,药物分类及应用,(四)幽门螺杆菌的耐