HIV机遇感染肺结核

上海市肺科医院肖和平HIV/AIDS机遇性感染肺结核概 述HIV/AIDS/TB流行病学感染例数：感染例数： 740万万我国艾滋病流行我国艾滋病流行已进入快速增长期已进入快速增长期联合国艾滋病规划署联合国艾滋病规划署（ UNAIDS）估计感染估计感染 100万万2010年：年： 1000万万2003年：新感染年：新感染 110万，死亡万，死亡 50万万HIV/AIDS的严重性的严重性亚洲蔓延亚洲蔓延速度最快速度最快HIV混合感染 TB比例HIV状态下终生发生结核病的危险率阴性 510% 阳性阳性 50%HIV明显增加了人体对结核分枝杆菌的易感性促使结核感染后促使结核感染后发病的最强因素发病的最强因素由此而造成的由此而造成的严重后果严重后果对结核病控制的影响痰涂片阴性肺结核的过诊痰涂片阳性肺结核的漏诊低治愈率高死亡率由于药物不良反应所致的高病例丢失率高结核复发率耐药现象增加对 HIV/AIDS的影响HIV增 殖加快加速发展成为艾滋病HIV/AIDS合并 TB类型CD4淋巴细胞的数量和功能不断下降淋巴细胞的数量和功能不断下降结核分枝杆菌的生长和播散结核分枝杆菌的生长和播散阻止不能阻止不能播散性结核和肺外结核病播散性结核和肺外结核病免疫防御体系被破坏免疫防御体系被破坏历史回顾白色瘟疫欧洲： 18 19世纪初伦敦900/10万结核病死亡率死因构成2.8(其它 ):1(结核 )旧 中 国“十痨九死 ”“东亚病夫 ”1949年 北京结核病病死率230/10万大流行年递降率 3 4%结核病发病率免疫力化疗 +接种10%结核病发病年递降率结核病卷土重来自 1985年以来，全球结核病疫情呈逐渐上升趋势。奥地利 1989 1990年间上升 5；丹麦 1986 1992年间上升 20；爱尔兰 1988 1991年间上升 9；意大利 1988 1992年间上升 27；荷兰 1987 1992年间上升 19；挪威 1988 1991年间上升 21；西班牙 1990 1992年间上升 28；英国 1987 1991年间上升 5；美国 1985 1992年间上升 20。 原因1993年 4月 23日WHO 宣布：全球结核病处于紧急状态！结核病再度肆虐人间，并成为人类传染病中第一杀手，全球没有哪一个国家可以幸免于结核病之灾。全球疫情现状I=感染人数II=病人总数III=年发病人数IV=年死亡人数2000万I20亿II8001000万III300万IV发病率的区域性分布发病率的区域性分布25 - 4950 - 99100 - 3000 - 910 - 24300 or moreNo estimateRate per 100 000我国疫情现状I=PTB II=菌阳III=PTB11年下降IV=菌阳 11年下降*PTB： 593万涂阳： 150+万死亡： 25万 /年177/10万I523/10万II32.8%III3.0%IV全国四次全国四次 TB流调结果（未包括港、澳、台）流调结果（未包括港、澳、台）调查年 患病率 估算 涂阳 估计 菌阳 估算 死亡率 死亡份 (年 ) 病人数 患病率 病人数 患病率 病人数 人数1979 717/10万 690万 187/10万 180万 84/85 550/10万 570万 156/10万 161万 205/10万 212万 35/10万 40万1990 523/10万 590万 134/10万 151万 177/10万 200万 20/10万 23万2000 366/10万 460万 121/10万 153万 157/10万 200万 10/10万 15万 注： 1、结核病年递减率低于人口增长率，故涂阳肺结核的实际患病人数反而增加。2、 2000年调查，我国约有 4亿人口感染了结核菌，其中约 10%将在一生中先后发生临床结核病。3、传染源多 全国共 200万传染源，每人每年大约可传染 10 20名健康人。4、耐药病人多 据 90年流调，继发性耐药率 41.1%，初始耐药率 28.1%，其中为 MDR-TB。5、 高危人群增多 大量流动人口拥入城市； AIDS在我国正处于快速增长阶段，病人日趋增多，属控制结核病的另一难点。结核病流行三环节传染源传播途径 易感者流动人口为例病 因MTC结核分枝杆菌（ MTB）牛分枝杆菌（ M.bovis）非洲分枝杆菌（ M.africanum）田鼠分枝杆菌（ M.microti）。结核分枝杆菌复合群类脂质类脂质分枝菌酸分枝菌酸海藻糖醛酯海藻糖醛酯Cordfactorsulfatide巨噬细胞巨噬细胞磷酯磷酯抗体抗体干酪坏死干酪坏死单核增殖单核增殖郎格汉斯郎格汉斯类上皮化类上皮化蜡质蜡质 D空洞形成空洞形成液化液化坏死坏死糖类糖类菌体蛋白菌体蛋白OT or PPDDTH抗酸性抗酸性发 病 机 制柯赫现象再次感染初次感染特异性过敏反应 特异性免疫力即时性反应缺如 2-3周后发生存活者产生反应 数小时内发生 淋巴结 结核菌感染与发病的生物学过程起始期 T细胞反应期 细胞外繁殖传播期共生期NKMmastThp ThoIFN-IL-12IL-4Th1Th2IL-4IL-13IL-3IL-5IFN-?IgE/allergenMTB 人体的反应性免疫反应变态反应先天性免疫力后天性免疫力CMI炎症介质皮肤反应因子淋巴毒素DTH病 理病 理渗出 增殖 干酪转 归吸收 钙化 恶化纤维HIV阳性病人淋巴结结核的组织表现临 床 表 现全身症状 呼吸道症状 咳嗽咳痰咯血呼吸困难胸痛体征特殊表现过敏无反应性HIV/AIDS合并 TB的诊断肺结核肺结核临床表现取决于临床表现取决于患者免疫抑制的程度患者免疫抑制的程度不典型不典型 HIV感染早期和晚期的肺结核特征表肺结核特征 HIV感染阶段 早期 晚期 临床表现 常类似于原发后肺结核 常类似于原发肺结核 痰涂片 多为阳性 多为阴性 X线表现 往往有空洞 渗出性、没有空洞 肺结核的相关诊断手段 细菌学：涂片技术 培养 菌种鉴定分子生物学技术 内窥镜：纤维支气管镜 胸腔镜 影象学： MRI CT 免疫学： ELISA PPD皮试痰液的细菌学检查痰液的细菌学检查痰涂片结果报告痰涂片结果报告抗酸杆菌阴性：未发现抗酸杆菌 /300视野。抗酸杆菌可疑（ ）： 1 2条抗酸杆菌 /300视野。抗酸杆菌阳性（ 1+）： 3 9条抗酸杆菌 /100视野。抗酸杆菌阳性（ 2+）： 1 9条抗酸杆菌 /10视野。抗酸杆菌阳性（ 3+）： 1 9条抗酸杆菌 /每个视野。抗酸杆菌阳性（ 4+）： 10条抗酸杆菌 /每个视野。 阴性（阴性（ ）：）： 0条条 /50视野视野 可疑（可疑（ + ）：）： 1 3条条 /50视野视野阳性（阳性（ 1+）：）： 10 99条条 /50视野视野（ 2+）：）： 1 9条条 /每视野每视野（ 3+）：）： 10 99条条 /每视野每视野（ 4+）：）： 100 条条 /每视野每视野痰培养结果报告痰培养结果报告抗酸杆菌培养阴性：斜面无菌落生长。实报菌落数：菌落生长不足斜面面积的 1/4。抗酸杆菌培养阳性（ 1+）：菌落生长占斜面面积的 1/4。抗酸杆菌培养阳性（ 2+）：菌落生长占斜面面积的 1/3。抗酸杆菌培养阳性（ 3+）：菌落生长占斜面面积的 1/2。抗酸杆菌培养阳性（ 4+）：菌落生长布满整个斜面。初代分离培养平均报告时间缩短了初代分离培养平均报告时间缩短了 19.3天，天，菌种初步鉴定缩短了菌种初步鉴定缩短了 24.5天，天，药敏试验缩短了药敏试验缩短了 21.9天，天，累计缩短累计缩短 65.7天。天。为肺结核的诊断和治疗赢得了宝贵的时间为肺结核的诊断和治疗赢得了宝贵的时间BACTEC技术肺结核的 X线特点部位形态大小边缘密度周边 HIV感染早期和晚期的肺结核特征表肺结核特征 HIV感染阶段 早期 晚期 临床表现 常类似于原发后肺结核 常类似于原发肺结核 痰涂片 多为阳性 多为阴性 X线表现 往往有空洞 渗出性、没有空洞 刷检活检冲洗造影内窥镜内窥镜检查检查结核菌素试验OT(old tuberculin) vs PPD(purified protein derivative)PPD-C(50IU/ml,1ug) vs BCG-PPD(20IU/ml,0.4ug)操作 ,测量方法 ,结果判断其他检查手段分子生物学检测技术核酸探针（ DNA probe）PCR核酸指印技术DNA芯片酶联免疫分析法（ Elisa）、血清学免疫斑点测定法免疫印记法固相抗体竞争试验固相抗体竞争夹心酶联法PPDPPD-APPD-BPPD-FPPD-YMPB64抗原免疫学检测数字化成像技术MRICTPETESR vs CRP肺结核定诊的基本条件肺结核定诊的基本条件涂阳肺结核涂阳肺结核 涂阴肺结核涂阴肺结核菌阳肺结核菌阳肺结核 菌阴肺结核菌阴肺结核肺结核的影象学类型和细菌学类型肺结核的影象学类型和细菌学类型细菌、病理、影象、免疫、症状、细菌、病理、影象、免疫、症状、病史（病史（ BCG接种史、既往史、接触史）接种史、既往史、接触史）初复治初复治发现肺结核可疑者 留取晨痰 3份涂片找 AFB菌 阳性肺内有可疑结核病灶 拍摄 X线胸片 阴性 涂阳肺结核抗炎两周 病灶明显吸收或消散 排除肺结核病灶无明显吸收 留取晨痰 3份涂片找 AFB菌 阳性 涂阳肺结核阴性 诊断性抗痨 有效 涂阴肺结核无效 进一步查找病因 结核病诊断流程图报卡WHO 分类中国结核病分类肺结核的诊断纪录方法类型 空洞部位化疗史病程肺外病变细菌合并症内涵书写规范标准 简略鉴 别 诊 断原发性肺结核气管支气管淋巴结核 断层纵隔淋巴瘤纵隔转移瘤中央型肺癌结节病肺部感染肿大淋巴结的部位与次序病程进展速度浅表淋巴结是否肿大年龄、一般状况原发综合征孤立型弥漫型TB血行播散性肺结核矽肺结节病转移性肺癌含铁血黄素沉着症肺泡微石症肺血吸虫病肺郁血闭塞性细支气管炎细支气管癌浸润性肺结核浸润为主干酪为主结核球空洞为主空洞性病变空洞壁厚薄均匀 不均结核性胸膜炎治 疗第一线抗结核药物异烟肼链霉素利福平吡嗪酰胺 乙胺丁醇 氨硫脲第二线抗结核药物氨基糖苷类硫胺类 利福类 氟喹诺酮类对氨基水杨酸 环丝氨酸大环内酯类砜类结核放线菌素 N-内酰胺类抗生素 +酶抑制剂紫霉素异烟腙抗结核化学治疗的基本原则A菌群B菌群 C菌群D菌群- - - -INHRFPSMPZARFP1h INH24h PZA INH机体免疫机能抗结核药物与菌群化疗方案化疗方案应用 1I类病人2EHRZ/6HE2EHRZ/4HR2EHRZ/4H3R32SHP/10HP化疗方案应用 2II类病人2SHRZE/1HRZE/5H3R3E32SHRZE/1HRZE/5HRE2SHRZE/6H3R3E32S3H3R3Z3E3/6H3R3E3化疗方案应用 3III类病人2HRZ/6HE2HRZ/2HR2HRZ/2H3R31SH/11HP化疗方案应用 4氟喹诺酮类氟喹诺酮类个体化氨基醣苷类氨基醣苷类硫胺类硫胺类 乙胺丁醇乙胺丁醇或环丝氨酸或环丝氨酸吡嗪酰胺吡嗪酰胺IV类病人类病人给药方法用药方法的革新两阶段用药法顿服法 间歇疗法高效 低毒 方便经济HIV/AIDS/TB基本治疗路线HIV 感染对结核病化疗的影响感染对结核病化疗的影响疗程长短与复发耐多药药物副反应发生率主要的药物副反应肝炎皮炎中止治疗4倍12% 32%过敏性药物反应与 “免疫激活 ”状态激活标致物新喋呤TNF-2受体受体6.5ng/ml14ng/mlINH-RFP-PZA INH-SM-TB1新喋呤TNF-2受体利福平与 HIV蛋白酶抑制剂的不相容性HIV加快肝脏加快肝脏 P450通道通道 PIRFPRFP和和 PIs和和 /或或 NNRTIs合用可能合用可能造成以下双重危险造成以下双重危险 RFP的使用使抗病毒因子处于次正常水平、导致治疗失败和对抗病毒药物的获得性耐药。 理想的 RFP浓度未得到，导致治疗失败和对利福霉素类药物的获得性耐药。有关事项 RFB与 amprenavir、 nelfinavir或 indinavir联用时， RFB的剂量应从每天 300mg减至 150mg。当 RFB与 sequinavir(Fortoxase)或 nevirapine联用时是否需要减少剂量还不清楚。 当病人不能使用利福霉素类药物时，初始治疗应包含 INH、 SM（ 或选择性地用 AK、 KM、 CPM）和 PZA。有关事项续 含利福霉素类的化疗方案最少 6个月，但最终结束疗程应决定于病人对治疗的反应。 监督结核病人的化疗包括 VitB6缺乏引起的周围神经病变（所有病人应接受辅助的 VitB6）、 皮肤反应，以及 PIs或 NNRTIs与 RFB合用时因药物高浓度所致的静脉炎、白细胞降低、红皮病、关节病和狼疮反应。HAART对结核病的影响发热、浆膜炎、组织的破坏等结核病的临床表现，实质上也是宿主对结核杆菌反应的一种调节。在那些晚期 HIV感染病人中，会有淋巴细胞的衰竭和免疫 /高敏感性应答的减弱，结核病的临床反应可以变得迟钝。如果 HAART能重建淋巴细胞数值和功能，那末这些感染的现象或许会被强化。AIDS合并合并 TB病人在应用病人在应用 HAART1-2周后周后出现胸部出现胸部 X线上病灶退步、淋巴结炎线上病灶退步、淋巴结炎加重、胸膜腔积液增多和颅内结核瘤加重、胸膜腔积液增多和颅内结核瘤的扩大，可持续的扩大，可持续 2-8周，但没有严重周，但没有严重的或威胁生命的情况发生，一些病人的或威胁生命的情况发生，一些病人仅感到明显的不适或乏力。仅感到明显的不适或乏力。某些重症感染，例如某些重症感染，例如 CNS、粟粒性、粟粒性、心包膜或支气管内膜结核，这种情心包膜或支气管内膜结核，这种情况下的况下的 HAART反应可威胁生命。反应可威胁生命。处理推迟推迟 HAART的应用的应用 给予适量激素给予适量激素结核病对 HIV/AIDS的影响在非洲，结核病合并 HIV/AIDS的 高死亡率部分是由于接受