COPD防治

COPD急性加重防治,编译自近期的Ther Adv Chronic Dis杂志，文章原作者为来自美国休斯敦市贝勒医学院，肺病及重症监护和睡眠医学科的Nicola A. Hanania博士等。,摘要,慢性阻塞性肺疾病（COPD）是人类在全球范围内一个重要的致病和致死原因，其给人类带来了大量、且不断增长的经济和社会负担。在COPD的自然史中，患者经常会有急性加重发生；而后者又会对患者和医疗保健系统产生明显的短期和长期效应。以证据为基础的相关指南明确指出，COPD急性发作的早期发现和及时治疗对于减少该病负担，并确保患者取得最佳的预后至关重要。有多种因素可用以确定那些具有COPD急性加重风险的人群；而对此类人群采取适当的预防措施，是COPD管理过程中的一个主要目标。前言COPD是一种常见、且可以预防和治疗的疾病；持续性的气流受限是其主要特征。而这种气流受限，通常是由患者气道和肺部，对有害颗粒或气体增强的慢性气道炎症反应所引起，且常常是渐进性的。COPD是人类在全球范围内一个重要的致病和致死原因，其给人类带来了大量、且不断增加的经济和社会负担。COPD的患病率、发病率和死亡率，在不同的国家中各不相同。在美国，其患病人数大约为两千四百万，每年可造成约12万人死亡；并成为该国目前的第三大死亡原因。在COPD的自然史中，经常会有疾病的急性加重发生；而后者又会对患者和医疗保健系统产生重要的影响。本文将简要回顾COPD急性加重发作的特点、及其可能产生的影响；并概述与此类发作相关的风险人群、病因，及其目前的治疗措施和预防策略等,COPD急性加重对患者的影响,COPD全球倡议（GOLD）对COPD急性加重的定义为：在疾病自然过程中所发生的一种事件。其特征是患者的基线呼吸困难、咳嗽和咳痰量等症状，发生了超出其日常波动情况的变化；这种事件一般呈急性方式发作，并需要对患者的日常药物治疗加以调整。COPD急性加重给全球医疗保健系统带来了很大的负担；并成为患者发病、死亡、和健康状况不佳的重要原因。此外，其也是COPD患者住院的主要原因。在COPD的所有医疗花费中，有超过50%的费用被用在了与COPD急性加重相关的医疗服务当中。例如，COPD急性加重是英国内科患者最常见的住院原因，约占到了所有住院患者的15.9%；而且其给英国国家卫生系统带来了每年高达2.53亿英镑的费用。,COPD急性加重可能会给患者带来短期和长远的临床影响。一项评估COPD患者急性加重期症状恢复时间的研究表明，50%在社区内接受治疗的此类患者的急性加重症状，会在7天内恢复到其基线时的症状水平。然而，有14%此类患者的症状，在其发作35天后仍没有恢复到基线水平，并且还有一些患者的症状，再也不能恢复到基线水平。反复发作的急性加重与患者肺功能的加速下降相关，而这也是COPD的特征之一。一项研究显示，与没有或很少有急性加重的患者相比较，那些有频繁急性加重发作患者的1秒钟用力呼气容积（FEV1）下降量，分别为40.1毫升/年，和32.1毫升/年。而最近一项为期3年的纵向队列研究也表明，在研究期间经历的急性加重与患者肺功能（FEV1）每次急性加重发作平均2毫升/年的额外下降相关。此外，频繁的急性加重发作还与患者体力活动能力的下降、较差的生活质量，甚至死亡风险的增加等相关（图1）。,COPD急性加重的高危人群,Hurst及其同事证实，COPD急性加重不是一种随机事件，而是一种容易在一定时间内簇集发生的事件。以至于在患者初次急性加重发作后的8周里，其常会有一个反复急性加重发作的高危期。此外，针对ECLIPSE研究所招募的2138例急性加重患者的分析表明，随着COPD患者疾病严重程度的增加（根据肺活量测定指标定义），其急性加重发作也会更频繁（两次或两次以上）且更严重（与需要住院治疗相关）。总的来说，在该研究第一年的随访中，那些病情程度处于II期、III期、和IV期阶段的患者，其出现频繁急性加重发作的比例分别为22%、33%、和47%。同一研究还显示，患者既往的急性加重发作史，是预测GOLD各期COPD患者急性加重发作的最佳单一预测指标。而其他的预测因素则包括患者的健康状况，胃食管反流的存在，及其血液中白细胞（WBC）的增加等。在就诊的患者中，呼吸困难事实上可以被定义为连续2年出现超过3个月/年的慢性咳嗽和咳痰。而这常与COPD患者更差的呼吸道症状和更多的急性加重发作相关。,COPD急性加重的原因,据估计，70%-80%的COPD急性加重是由病毒或细菌性呼吸道感染所引发（表2）。其余20%-30%的急性加重则与患者的环境污染暴露、或不明确的病因相关。,表2. 与COPD急性加重相关的病原微生物,COPD急性加重也可能与其他的医疗状况相混淆。例如，在偶尔的情况下，充血性心力衰竭和肺炎的存在，可能很难与COPD的急性加重发作相区分。这是因为，在病情严重的情况下，这些疾病的特征性影像学表现可能会被掩盖。而且上述两种疾病，以及其他多种并存的疾病，也可能只是COPD急性加重患者的一些并发症。此外，就诊患者的呼吸困难症状，实际上可能是相关的多种并存疾病的综合表现，而不一定就是真的COPD急性加重发作。因此，在处理COPD急性加重患者时，应始终牢记这些可能的问题。有限的一些研究表明，深静脉血栓形成和肺栓塞与COPD患者的急性加重发作相关。Rizkallah等对五个观察性研究的荟萃分析，曾描述了COPD急性加重发作与肺栓塞之间的关系。该荟萃分析显示，在550例COPD急性加重的患者中，肺栓塞的发生率为20%；而在住院的此类患者中，其患病率更高，并达到了25%。,COPD急性加重的管理策略,COPD急性加重的管理目标是要减少患者当前急性加重发作所带来的危害，并预防后续急性加重发作的发生。根据急性加重发作的严重程度，此类患者可以分别在门诊或住院部接受治疗。但在大多数情况下，此类患者采用门诊的药物治疗就足够了。其相关的治疗药物，通常包括支气管扩张剂、糖皮质激素和抗生素等。根据现有的证据，急性加重发作的早期发现和积极快速的治疗，是确保患者取得最佳预后的必备条件。但令人遗憾的是，许多COPD患者未能将其急性加重发作及时报告给他们的卫生保健提供者。因此，在尝试建立一个可以帮助患者，在其COPD急性加重早期就开始寻求医疗帮助的自我管理计划时，必须教育患者学会识别其急性加重的早期信号和症状。,药物干预,吸入支气管扩张剂。短效吸入性2受体受体激动剂（SABA）和抗胆碱能药物（短效的毒蕈碱受体拮抗剂，SAMA）仍然是COPD患者急性加重期间，用于气流阻塞和对症治疗的主要支柱。其中，SABA类药，如沙丁胺醇等，主要通过增加气道平滑肌细胞内环磷酸腺苷的浓度而起效；而异丙托溴铵等SAMA类药，则属非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂。没有证据表明上述两类短效支气管扩张剂，在改善患者的肺功能方面存在差异。有研究表明，这两类药均可以在用药后的90分钟内，使患者的FEV1取得150250毫升的改善。SABA一般在吸入5分钟内开始起效，并在30分钟内达到作用高峰。相比较之下，异丙托溴铵的起效时间一般为吸入1015分钟后，并在3060分钟时达到作用高峰。这两类药的支气管扩张作用均在用药23小时后开始下降，但根据个体特点的不同，其作用持续时间可长达46小时。在治疗COPD急性加重发作时，短效支气管扩张剂联合应用的有效性仍存在争议。一项针对稳定期COPD患者的研究表明，同时使用SABA和SAMA，对于此类患者的疗效要优于其中任一制剂的单独应用。而与此不同，另一项相关研究则显示，短效支气管扩张剂相继给药的联合治疗方法，不能为COPD急性加重患者提供额外的益处。一项针对短效支气管扩张剂给药方式的系统回顾研究表明，在改善使用者FEV1的效果方面，手持式定量吸入器（MDI）与采用良好吸入器技术（有或无储雾器）的雾化器之间，无显著的差异。然而，由于危重的COPD患者可能无法正确使用MDI，所以，此类患者的短效支气管扩张剂一般都是通过雾化器方式给药。长效支气管扩张剂在COPD患者中的使用，已经被限制在病情稳定患者的维持治疗。然而，快速起效的长效吸入性2受体激动剂（LABA）福莫特罗，也已被建议以剂量渐增的方式用于COPD急性加重的治疗。尽管在事实上，人们对高剂量福莫特罗的耐受性良好，但该药的应用是否可以代替COPD急性加重期患者对短效支气管扩张药物的需求，目前仍不清楚。,抗生素。超过半数的COPD急性加重的是由那些平时即定植于呼吸道的细菌感染所引起。如流感嗜血杆菌，肺炎链球菌和卡他莫拉菌等。对于抗生素是否应常规用于COPD急性加重发作治疗的问题，目前仍然是悬而未决。但有证据支持对于有细菌感染征象（如痰量增加）的急性加重发作患者使用抗生素治疗。例如，一项针对现有的极少数安慰剂对照研究所做的系统回顾分析表明，抗生素治疗可使受试者的短期死亡风险减少77%，并使其治疗失败、和脓痰风险分别减少53%、和44%。很多口服抗菌药物已被批准用于COPD急性加重发作的治疗。而且这些治疗通常是基于经验，而不是痰培养。痰革兰氏染色检查可以为人们提供患者痰液中细菌数的半定量信息；而细菌培养通常只能提供有关微生物特征方面的信息，且无法区分其是普通定植菌还是造成感染的病原菌。相关抗生素的选择可受到多种因素的影响，其中包括急性加重发作的严重程度、之前的抗生素和全身性类固醇药物使用，以及是否存在潜在的结构性肺部疾病（如支气管扩张）等。对于不存在病原菌高耐药风险的、简单的急性加重发作患者而言，可以选用大环内酯类抗生素或-内酰胺类药物治疗。然而，由于50%以上的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌菌种可以产生-内酰胺酶，所以，在选用-内酰胺类抗生素时，应该联用-内酰胺酶抑制剂。由于耐药菌出现率的上升，COPD急性加重发作期患者的抗生素治疗选择，最近受到了挑战。这在那些严重急性加重发作患者，以及之前接受过抗生素和口服糖皮质激素治疗的患者中尤其明显。在这种情况下，推荐选用能有效对抗流感嗜血杆菌和肺炎链球菌耐药菌株的广谱抗生素，如新的氟喹诺酮类药物等。而对于那些存在潜在的结构性肺部疾病（如支气管扩张症）的患者，则应考虑选用那些对假单胞菌有效的抗生素。如果患者有明显的全身症状，如发热等，应排除其肺炎的可能，并建议选用一种广谱抗生素进行治疗。一项针对COPD急性加重患者抗生素治疗疗程的荟萃分析显示，对于那些轻度至中度急性加重发作的慢性支气管炎和COPD患者而言，小于5天的短程抗生素治疗与常规的较长期抗生素治疗相比较，其疗效无明显差异。最近，人们对于抗生素吸入疗法，在COPD治疗和预防中的使用产生了一定的兴趣。然而，迄今为止，还没有任何研究得出了，可以将其纳入COPD急性加重治疗指南的确切性证据。目前，已有一些有关妥布霉素吸入治疗，在那些呼吸道具有多重耐药铜绿假单胞菌定植的重度COPD（GOLD分级，34级）患者中使用的资料。然而，这些研究只显示其可以减少受试者痰液中的炎症标志物，及其细菌菌落计数；而其他的终点事件则没有改变。,糖皮质激素。全身性皮质类固醇激素在COPD急性加重发作治疗中的作用，也仍然是存有争议的。目前仍没有强力的证据可指导人们选择合适的病人，合理的用药方式，及其恰当的疗程。但有证据显示，当用于COPD急性加重期的治疗时，全身性糖皮质激素可加快患者的康复，并减少其治疗失败。糖皮质激素的最佳剂量和治疗时间一直没有得到很好的确立。GOLD指南推荐的剂量为，泼尼松龙，每日3040mg（或等效量），最好是通过口服给药，持续1014天。一项随机对照试验比较了9天递减剂量的口服泼尼松治疗与安慰剂治疗，对COPD急性加重患者的疗效。结果显示，与安慰剂组相比较，治疗组患者有更快速的FEV1改善，和低氧血症的缓解（治疗第3天和第10天，与第1天相比较）。与此相似，另一项研究比较了为期10天的40毫克强的松口服治疗，与安慰剂治疗的疗效。结果显示，该疗法可减少受试者在30天时的总体复发率（27%对43%，需要治疗的病例数为6）；改善其使用支气管扩张剂后的FEV1（34%对15%，也就是300毫升对160毫升）和呼吸困难；但其对患者的住院率和死亡率无明显影响。在该研究中，失眠组患者报告其失眠加重；食欲和体重增加；并有增加受试者抑郁和焦虑发生率的倾向。在迄今最大的、针对COPD急性加重住院患者的研究中，受试者分别接受了安慰剂或以下治疗。即：甲基强的松龙125毫克静脉注射，每日四次；3天之后改为2周或8周递减剂量的口服泼尼松治疗（起始量为60毫克，每天一次）。结果显示，与安慰剂组患者相比较，激素组受试者在治疗30天（33%和23%）和90天（48%和37%）时的治疗失败率均有显著降低；但在6个月时这一差异即不明显。此外，与安慰剂组患者相比较，激素组受试者的住院时间缩短了1天；其在治疗第1天时的FEV1也有更快的改善（约100毫升），但在治疗开始后2周时，这种改善的差异即不明显。不良事件在激素治疗组受试者中更为明显，其中67%的患者出现糖尿病（包括15%的需要治疗的高血糖）。此外，采用8周口服泼尼松治疗组患者出现继发感染的比例也较高。而激素治疗的持续时间（2周vs 8周）并不影响上述的研究终点事件。吸入糖皮质激素（ICS）在COPD急性加重发作治疗中的作用甚至更不明确。最近一项针对住院患者的随机对照试验，比较了雾化吸入浓度为0.5毫克/毫升的布地奈德、或口服泼尼松龙，或安慰剂治疗，对于因中度至重度急性加重发作而住院的重度COPD患者的疗效。其中，吸入布地奈德的用法为，2毫克，每日四次，连用3天；继以每天2毫克，连用7天；而口服泼尼松龙的用法为，30毫克，每日两次，连用3天；继以40毫克，每日一次，连用7天。结果显示，ICS组患者与口服泼尼松龙组受试者，表现出了同样程度的FEV1改善；2组患者的住院时间也相似；但口服类固醇激素组患者有更多的高血糖事件。另一个针对COPD急性加重门诊治疗的随机试验，比较了吸入布地奈德/福莫特罗治疗，与泼尼松龙联合福莫特罗治疗，对于相关受试者的疗效。结果显示，两组患者具有相似的FEV1改善效果；而且在随访期内的症状，生活质量，治疗失败率，以及对缓解症状药物的需要等方面，2组患者间也没有明显差异。目前，还没有临床，生化或功能方面的指标，可以清楚地识别那些患者可能会对皮质类固醇激素治疗有更好的反应。虽然已经证明激素对于稳定期COPD患者气道内的细胞因子没有影响，但已有两项研究报告，口服类固醇激素2周后，可使患者气道内的嗜酸性粒细胞炎症标志物，及其血清C-反应蛋白水平下降。此外，也有研究显示，轻度至中度COPD急性加重患者的嗜酸性粒细胞数量会有增加。,氧疗。COPD急性加重患者往往存在低氧血症，所以，氧气疗法对此类患者是有益的。由于慢性低氧血症患者在接受高流量氧气治疗时，可能会出现通气/灌注不匹配现象，因而，此类患者氧疗的主要的目标，应是在不增加患者通气/灌注不匹配现象的前提下，改善其低氧血症。在COPD严重急性加重发作期间，应对患者的动脉氧张力和二氧化碳张力、pH值等动脉血气分析指标，以及患者的血氧饱和度走势等进行监测，并及时对其氧疗参数做出相应调整。住院患者氧疗的目标是维持其动脉血氧分压（PaO2）在60毫米汞柱，或血氧饱和度在90%，以防止组织缺氧，并维持患者细胞的氧化活动。但值得注意的是，将此类患者的PaO2提得过高（远远大于60毫米汞柱），其所能提供的额外益处很少；且可能增加患者发生二氧化碳潴留，乃至急性高碳酸性呼吸衰竭的风险。,甲基黄嘌呤衍生物。静脉注射甲基黄嘌呤衍生物（茶碱或氨茶碱）一般被认为是COPD急性加重发作的第二线治疗。仅适用于对短效支气管扩张剂反应不佳，且经过适当选择的病人。甲基黄嘌呤衍生物的副作用明显；而且其在改善患者的肺功能和临床终点事件方面，只有中度、且不太一致的疗效。因此，一般不建议将此类药物用于急性加重发作患者的早期治疗。,祛痰药。许多研究评估了氨溴索，厄多司坦，羧甲司坦，碘甘油等粘液溶解剂和抗氧化剂，对于COPD急性加重患者的疗效，并得出了有争议的研究结果。总体而言，粘液溶解剂治疗虽可能会使一些有粘痰的患者受益，但其整体效果似乎很小；因此，目前没有推荐这类药物的在CIPD急性加重患者中的广泛应用。,非药物性干预胸部物理治疗。最初认为，胸部叩击治疗可增加COPD急性加重期住院患者的痰液清除，并改善其呼吸道症状。然而，尽管这种方法对于支气管扩张，及囊性肺纤维化患者非常有益，但其在COPD急性加重患者中的使用效果仍值得怀疑。所以，GOLD目前的COPD治疗指南，没有对该方法进行推荐。通气支持。对于那些尽管采用了最佳的药物治疗方案，但仍伴有急性呼吸衰竭的COPD急性加重患者而言，通气支持治疗的主要目标是要降低患者的死亡率和发病率，并缓解其症状。机械通气的方式包括使用不同模式的非侵入性或侵入性的（传统的）机械通气两大类。而在事实上，其主要是采用使用鼻罩或面罩等正压装置（目前不推荐负压通气）实施的无创通气；或通过气管插管或气管切开实施的有创通气。无创正压通气（NIV）的实施，是COPD急性加重期患者通气支持治疗的一项重大进展。现已证实，NIV技术可以改善此类患者的急性呼吸性酸中毒（增加患者的pH，并降低其动脉血二氧化碳分压）；降低其呼吸频率、呼吸作功，及其呼吸困难的严重程度；并能减少患者的住院时