青霉素类药物研究进展

青霉素类抗生素研究进展,临床药学 孙娜,青霉素类抗生素,1940年，青霉素作为第一个用于临床的抗生素面市。结构通式：母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）侧链A：噻唑环；B：-内酰胺环；R1：半合成青霉素改造侧链。,6APA,分类,天然青霉素青霉素G（苄青霉素）半合成青霉素耐酸青霉素：青霉素V、非奈西林耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林、提卡新林、哌拉西林抗G-杆菌青霉素：美西林,各类青霉素异同点,共性作用机制过敏反应主要不良反应耐药机制配伍禁忌,差别稳定性抗菌谱临床应用,抗菌机制,G菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%95%。青霉素结合蛋白（penicillin binding protein，PBPs）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。 -内酰胺类抗生素能抑制PBPs ，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内存在高渗透压，使水分不断渗入，导致菌体肿胀破裂死亡。促发自溶酶活性，使细菌溶解。,为什么G菌对青霉素不敏感？,G-菌细胞壁粘肽含量少，仅占10%。G-菌在细胞壁外还有一层糖蛋白磷脂外膜，使青霉素不易透过。G-菌胞浆渗透压较低。*由于青霉素作用于细菌细胞壁，因此对病毒、真菌完全无效。,作用特点,繁殖期杀菌剂，对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；作用于细胞壁，动物细胞不含细胞壁，故对人体毒性低；对G+菌的作用强，对G-菌的作用弱；不宜与速效抑菌剂合用，拮抗作用。速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，使青霉素不能发挥繁殖起杀菌作用；速效抑菌剂：四环素类、林可霉素类、氯霉素类、大环内酯类。,过敏反应,发生机制-内酰胺环不稳定，体内代谢为青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑聚合物，青霉噻唑基是主要的抗原决定簇，在血液中与组织蛋白结合而成为全抗原，诱导机体产生IgE抗体等，该抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面，当再次接触同一抗原时，由抗原活化的肥大细胞迅速释放组胺等化学介质而导致速发型过敏反应如过敏性休克。速发型（用药后5-30min，最快1min）、迟发型症状：皮疹、胸闷、恶心、呕吐、呼吸困难、紫绀、皮肤苍白、四肢发凉、血压下降等。,过敏反应,过敏反应发生率居各类药物之首过敏反应发生率为0.78.0；过敏性休克发生率为0.0040.015，100万过敏病人中1520人死亡。交叉过敏反应天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏；头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏。,过敏反应防治,详细询问用药过敏史及家族过敏史必须进行青霉素皮肤过敏试验避免病人饥饿时注射，避免滥用和局部用药注射液应当新鲜配置，现配现用注射后观察30 min，一旦休克，进行急救立即皮下或肌注肾上腺素严重时，稀释后静注或静滴必要时加用糖皮质激素和抗组胺药,其他不良反应,胃肠道反应口服半合成青霉素可引起舌炎、胃炎、恶心、呕吐、腹泻等；全身给药有时也可引起恶心、食欲不振等反应。肝功能异常反应轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可发生胆汁郁积性肝炎；耐酶青霉素发生率较高。,其他不良反应,中枢神经系统反应对神经组织有一定的刺激性和毒性；局部肌内注射可发生外周神经炎；由于定位错误而引起坐骨神经损害也并非罕见。大剂量青霉素治疗时，每日几千单位，可产生腱反射增强、肌肉阵挛、癫痫样大发作、昏迷等，此种毒性反应多见于肾功能减退及老年病人。血液系统异常可引起溶血性贫血，中性粒细胞减少症或白细胞减少症。,其他不良反应,肾脏毒性有一些报告认为甲氧苯青霉素、青霉素粼氨苄青霉素、羟苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、美西林等均可引起间质性肾炎，病因不明。呼吸系统反应较少，主要表现为支气管哮喘，多见于青霉素吸入的病人。皮肤反应周身荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见，较少见的有多形性红斑样及结节红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。,配伍禁忌,稳定性干燥状态下相对稳定，遇湿即加速分解；水溶液中不稳定，放置时间越长则分解越多；对许多环境因素敏感，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子等分解破坏，不仅药效消失，而且产生的致敏物质也增多；不耐热，在室温中放置24h，大部分降解失效。故应现配现用，以保证疗效和减少不良反应的发生。,配伍禁忌,禁忌不能与酸性药物配伍；不能与碱性药物配伍（碳酸氢钠、氨茶碱、乳酸钠）；不能与胺或醇类药物配伍；不可与同类抗生素联用，效果不协同，毒性增加；不可与速效抑菌剂联用；不可与维生素C混合。*给药时，应以注射用水或等渗氯化钠溶液作溶媒。,配伍禁忌,协同与氨基糖苷类药物联用青霉素可造成细胞壁的缺损，有利于氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成；联合用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量，减小其肾毒性。与酶抑制剂联用,耐药机制,产生水解酶细菌产生-内酰胺酶是最常见的耐药机制金黄色葡萄球菌在与青霉素反复接触后，由染色体或质粒介导产生-内酰胺酶，使-内酰胺环裂解而失去抗菌活性。*-内酰胺酶窄谱（青霉素酶、头孢菌素酶）、广谱、超广谱（ESBL）；G+菌能产生大量-内酰胺酶，并分泌到胞外，其中大部分是青霉素酶；G-菌合成的-内酰胺酶相对较少，多属广谱型。,耐药机制,靶位改变耐药菌株降低PBPs与-内酰胺类亲和力；耐药菌株增加PBPs合成；耐药菌株产生新的PBPs。改变胞壁外膜通透性外膜通透性的改变，导致-内酰胺类抗生素无法达到靶位而产生耐药；大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小；铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白，对-内酰胺类天然耐药,耐药机制,增强药物外排胞浆膜上存在外排系统缺少自溶酶有些细菌如金葡缺少自溶酶，因此，对-内酰胺类抗生素表现耐药,青霉素类抗生素的比较,天然青霉素,半合成青霉素,耐酶,广谱,抗绿脓广谱,抗G-杆菌,G+菌,+,+,+,+,+,G-球菌,+,-,+,+,+,+ (绿脓-),-,-,G-杆菌,+ (绿脓+),+ (绿脓-),用途,药物,耐PG的金葡菌感染,G-杆菌感染,绿脓等G-杆菌感染,G-杆菌感染,PG,苯唑西林,氨苄西林,羧苄西林,美西林,天然青霉素,青霉素是人类使用的第一个抗生素。天然青霉素是从青霉菌培养液中提取的，有X、F、G、K、双氢F五种，其中以青霉素G的产量最高，性质稳定，目前在临床应用的为青霉素G。,1928年弗莱明发现青霉素；1939年弗洛里和钱恩经过一年多的努力，提纯了青霉素的结晶；美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产 ；,1944年英美军队大量使用青霉素治疗伤病员；1945年Fleming， Chain，Florey 因青霉素的发现和制取，荣获诺贝尔生理和医学奖；1953年月，中国第一批国产青霉素诞生,理化特性,青霉素钾或钠盐的干燥粉末形状稳定，可在室温中保持数年仍保留抗菌活性；不耐热，室温放置24h，大部分降解失效；水溶液易失效并产生致敏物质，现配现用；易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子等分解破坏。,药动学特点,吸收口服易被胃酸破坏，吸收少而不规则；肌内注射吸收迅速完全，0.5h达浓度峰值。分布分布于细胞外液，并能广泛分布与全身各处，肝、肾、胆、肠道、精液、关节液、淋巴液均有大量分布；正常情况下脑脊液含量低，但脑膜炎症时较易进入，有治疗作用。排泄几乎全部以原形经肾排泄；半衰期0.5h；与丙磺舒合用延长作用时间。,作用时间,肌注半衰期0.51h，作用维持46h；细菌受青霉素一次杀伤后，需612h才能恢复增殖力（抗菌后效应）。 苄星青霉素（长效）1次肌注120万U可维持15天。,抗菌谱,G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐药金菌除外）等G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风梭菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的-内酰胺酶不稳定,临床应用,首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染G+球菌感染溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等首选；草绿色链球菌引起的心内膜炎首选。G+杆菌感染气性坏疽、白喉、炭疽、破伤风，但应加用抗毒血清以中和外毒素。G-球菌感染脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎首选；不产酶淋球菌引起的淋病首选。钩端螺旋体感染梅毒、回归热、端螺旋体感染首选,用法用量,青霉素钠肌注：成人80万-320万U/d，儿童3万-5万U/kg/d；分2-4次给予。静滴：成人240万-2000万单位/d，儿童20万-40万单位/kg/d；分4-6次快速滴注。苄星青霉素仅供肌注：1次60万U，10-14日1次；1次120万U，14-21日1次。,不良反应,局部刺激肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；红肿、硬结。高血钾 大剂量钾盐静脉注射可引起高血钾。赫氏反应青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可出现症状加剧现象；可能与螺旋体抗原抗体形成免疫复合物或螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。余不良反应见总论,药物相互作用,丙磺舒可使青霉素类血药浓度上升；理论上氯霉素、红霉素、四环素类、林可霉素类、磺胺类等抑菌药可能减弱青霉素杀菌作用，但在球菌性脑膜炎时常与磺胺嘧啶钠联用，流感嗜血杆菌性脑炎时与氯霉素联用；与华法林通用，可加强抗凝作用；同时服用避孕药，可能影响避孕效果。,半合成青霉素,青霉素的优点对敏感菌杀菌力强、毒性低、价格便宜、使用方便青霉素的缺点对G杆菌无效、不耐酸故不能口服、容易被内酰胺酶水解破坏等。临床应用受到一定限制。,半合成青霉素,结构改造：以6APA为基础不同侧链耐酸青霉素类耐酶青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类主要作用于G菌的青霉素类药动学过程相似，完全交叉过敏,耐酸青霉素,代表药物：青霉素V、非奈西林；抗菌谱与青霉素相同，但抗菌活性不及青霉素；耐酸、口服吸收好；易被青霉素酶水解，故对大多数金葡菌无效；临床主要用于轻度感染。,耐酶青霉素,代表药物：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林耐酸，可口服，严重感染时采取肌注或静注；耐酶，可用于耐药金葡菌引起的感染，但对MRSA无效；抗菌谱与青霉素类似，但抗菌活性弱于青霉素。,耐酶青霉素,临床主要用于耐药金葡菌引起的感染；作用强弱：双氯西林氟氯西林氯唑西林苯唑西林,广谱青霉素,代表药物：主要包括氨基青霉素类（氨苄西林、氨氯西林、阿莫西林、匹氨西林）抗菌谱广，对G+、 G-菌有效对G+菌不如青霉素，对幽门螺杆菌有效，铜绿假单胞菌无效；对G-菌作用较青霉素强，但不如氨基糖苷类；耐酸，可口服；不耐酶，对耐药金葡菌无效；用于敏感菌所致尿道和呼吸道的感染或伤寒、副伤寒,氨苄西林,抗菌谱对G+菌作用于青霉素近似，对绿色链球菌和肠球菌作用较优，其他菌则作用较差；对耐药金葡菌无效；G-菌中淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、伤寒副伤寒杆菌、痢疾杆菌、奇异变形杆菌、布氏杆菌等对本品敏感，但易产生耐药；肺炎杆菌、吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌不敏感。适应症敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等,药动学,正常人空腹口服，2小时血清浓度达峰值；食物会干扰吸收，故应空腹口服；体内分布广，在主要脏器中均可达有效治疗浓度；胆汁中的浓度高于血清浓度数倍；通过正常脑膜能力低，但在脑膜炎时则透膜量明显增加；半衰期小于1小时；80%以原形经尿排泄。,用法用量,口服1日50-100mg/kg，qid，空腹服用；儿童，1日50-100mg/kg，qid。静滴1次1-2g，溶于100ml输液中，滴注0.5-1小时，1日2-4次，必要时Q4h；儿童，1日100-150mg/kg，qid；肌注1次0.5-1g，Tid；儿童1日50-150mg/kg，qid。,注意事项,皮疹发生率较其他青霉素高，可达10%或更多余不良反应及药物相互作用参见青霉素。,阿莫西林,抗菌谱与氨苄西林相同；口服吸收良好，服用同量药物，阿莫西林的血药浓度比氨苄西林高约一倍；用于敏感菌所致呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒等；对幽门螺杆菌作用强，可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。口服成人每日1-4g，分3-4次服；儿童每日50-100mg/kg，分3-4次服；肾功能严重不足者应延长给药间隔。余参见氨苄西林,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,代表药物羧基青霉素类（羧苄西林、替卡西林）磺基青霉素类（磺苄西林）脲基青霉素类（哌拉西林、阿洛西林、美洛西林）作用特点抗菌谱与氨苄西林相似，对铜绿假单胞菌作用强，常与氨基糖苷类合用；前两类主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌和某些吲哚阳性变形杆菌等对耐酶青霉素耐药的细菌感染；第三类除对铜绿假单胞菌有效外，还对肺炎克雷伯菌有效；此三类均不耐酶；不耐酸，不能口服。,哌拉西林,抗菌作用对G+菌作用于氨苄西林相似，对肠球菌有较好的抗菌作用，对于某些拟杆菌和梭菌也有一定作用；对G-菌作用强，抗菌谱包括淋球菌、大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、嗜血杆菌等；临床用于上述敏感菌株引起的感染。,药动学,口服不吸收；肌注，0.5小时达血药浓度峰值；半衰期约为1小时；体内分布广，周围器官均可达有效浓度，胆汁和前列腺液中有较高浓度；主要由肾排泄。,用法用量,尿路感染1g，Qid，肌注或静滴；其他部位感染1日4-12g，分3-4次静滴或静注；严重感染1日可用10-24g。,替卡西林,抗菌谱与哌拉西林相似；铜绿假单胞菌易对本品耐药；口服不吸收，肌注后0.5h血药浓度达峰值，半衰期70min；体内分布较广，可渗透脑脊液和胎盘中，胆汁中浓度也较高；主