医学心理学学习与记忆

学习与记忆,山东大学医学院医学心理学研究所 潘芳,一、简要概述,传统心理学与神经生理学对学习记忆机制的研究是沿着一条基本假设前进的。即认为,学习记忆是统一的过程,这一过程发生在脑内某些特定部位 (功能定位观点) 。这就是脑结构、细胞、分子三个不同层次的学习记忆机制。,一、简要概述,20世纪90年代,多学科协作的脑科学产生许多新方法, 形成多重记忆系统的理论 。 现代认知神经科学并不把记忆看成统一的过程和统一的记忆系统。因为只有讨论某一特定记忆系统中某一具体过程时,研究它的脑机制或神经相关物质才有意义。,一、简要概述,记忆的脑机制又有整体、细胞、生物膜、分子等层次不同的神经生物学、分子生物学基础。这些生物学基础又因记忆系统、记忆过程和记忆模式不同而异。,关于记忆过程、记忆系统和记忆模式,1.记忆过程 编码、固化、储存、提取等, 过程不同,脑机制也不同。如海马对某些特定的记忆是需要的,但对任何信息的提取没有作用。 2.记忆系统 五大记忆系统的脑结构及提取方式不同。 3.记忆模式 是指研究中使用的实验范式(paradigm),即用什么刺激(作业方式) 、如何记录(脑成像,电生理等) 。,二、记忆研究的当前认识1.脑内有多种记忆系统, 是由许多神经回路组成的多功能网络。2. 研究从不同水平进行:脑区代谢、神经通路、细胞电活动、突触结构、离子通道、递质-受体、蛋白质合成等宏观及微观研究。3.记忆的定位虽比较弥散,但还是有一定的专门化,不同学习记忆过程涉及的脑区不尽相同。,（一）学习分类,学习非联合型学习 联合型学习 认知学习 (条件反射习惯化 敏感化 以外的学习) 经典条件反射 操作条件反射 (条件反射性学习) 程序性学习 情绪学习 (熟练技巧),短时记忆与长时记忆工作记忆与参考记忆工作记忆(working memory, WM)是对某次学习训练时出现的特殊刺激或线索的暂时储存,等待处理的记忆信息。,（二）记忆分类(1)根据保持时间与工作性质,记 忆 陈述的 非陈述的 （外显的explicit ） （内隐的implicit） 事实 事件 技巧与 启动 运动 习惯化 情绪 习惯 效应 CR 敏感化 学习 海马-内侧颞叶、纹状体 新皮质 基底节 反射 杏仁核 前额、间脑 小脑 小脑 路径 运动皮质,记忆分类(2)根据储存与回忆方式,三、神经系统的信息储存,1.记忆痕迹 学习记忆的神经基础的定位已经成为研究进展的最大障碍,并且仍然是研究的根本问题。有一个概念必须明确,即记忆痕迹有其定位的前提,并不意味着记忆痕迹只有单一的解剖定位;相反,记忆痕迹回路可以包含一系列(记忆)位点,平行的回路或反馈环路。,（1） Pavlov将CR的暂时联系定位于大脑皮质; 1940年, Shurraner 因此,可以说,整个神经系统都具有学习记忆所需的可塑性。,（2）Lashley为寻找记忆痕迹(学习的代表区)而进行大量实验。 在大鼠学会走迷宫、光线分辨作业后，切除不同部位的大脑皮质。 结果:所研究的学习类型不依赖皮质联系；切除的量比部位更影响业绩受损。本意是从定位观点出发,结果是支持整体理论。导致等势原理及整体作用原理的产生。,他提出神经系统的两条原则： 等能性(equipotentiality)是指大脑皮质的各处同等参与复杂行为如学习，皮质任何部分均可以相互取代。 群体作用(mass action) 指大脑皮质是作为整体参与工作的，投入愈多，效果愈好。,（3）Hebb定律,Hebb质疑等势原理,提出细胞集合学说,如今发展为Hebb定律(活动依赖性神经元可塑性改变); 这种突触修饰机制已被广泛接受。他认为脑内反映外界客观物体的是由被该物体激活的所有皮质细胞组成的(他称之为细胞集合),脑内反映外界客观物体是由被该物体激活的所有皮质细胞组成的,“细胞集合” (cell assembly)来完成。这些细胞相互连接,只要细胞集合内的连接持续激活,就能作为短时记忆保存;如激活时间足够长,就可能通过一种“生长过程”使记忆巩固。如一个刺激再激活集合内的部分细胞,就可诱发整个细胞集合的反映而形成循环。,Hebb的修饰作用(Hebbian modification),这一假说指出了突触的可塑性, 在视系统中得到验证。LGN中两个靶细胞分别具有来自两眼的输入,最初重叠,以后在兴奋影响下分离。a.上眼两输入同时兴奋,激活LGN的上靶神经元;但不能兴奋下上靶神经元。兴奋输入到兴奋靶细胞,进行Hebb修饰,从而提高效率。b. 与a同,只是换成下神经元和下靶细胞。 c.随时间推移,一起兴奋的神经元一起进行组构。注意:非同步兴奋的输入的突触前成分最终将失去连接。,（4）Penfield的癫痫手术病人研究,Wilder Penfield(1969)根据手术所见,推测颞叶是被遗忘的久远记忆的储存处。记忆研究者Loftus & Loftus(1980)详细地审阅了有关资料后发现,发生这种片段回忆(flashbacks)的病例只是 Penfield在手术中刺激了1100例病人中的极少数。因此, Loftus 们认为,这些回忆可能是虚构的,就像梦见从未到过的地方一样。,（5）Milner长期随访的病例H.M. Brenda Milner是Hebb的研究生,主要研究癫痫病人脑手术后,颞叶对病人的影响。在手术室见到Penfield报道的病例触动了她, 作为实验心理学家,她不能认同Penfield的推测;大多数单侧颞叶切除的病人并无什么影响,但有两例出现严重顺行性遗忘,她们推测,这两人的另一侧可能存在未发现的病变。后来,神经外科医生W.Scoville有一名两侧内侧颞叶切除的病人也有类似症状,他就是H.M. Penfield就让她对H.M.作研究。,H.M.岁时从自行车上摔下，丧失意识分钟；岁起轻微癫痫，逐年加重。高中毕业工作，虽服药但发作仍日益加重，影响工作。岁时手术切除两侧长达的脑组织（包括内侧颞叶、杏仁核及海马前） ，癫痫发作缓解，知觉、智力、人格未受影响；各方面大都正常。,H.M.的遗忘症A部分逆行性遗忘症，记不起术前几年的事；B严重的顺行性遗忘症，虽能记起童年往事，但不能记住几分钟前遇到的人和事；随访年之久的Milner医生，每次前往都要从新自我介绍，就如初次见面。要他记住一个数字，只要分散一下注意，不仅忘了数字，连记数的事也忘了。搬家后，记不住新家附近的路；连自己最近拍的照也认不出。对H.M.的研究表明，他保留了童年记忆；短时记忆正常，通过不断复述，可记住个数字，但经不起干扰；他的缺陷是不能形成新的陈述记忆；他能形成新的程序记忆（镜画技术），虽记不住训练镜画的经历（陈述记忆），但学会了操作技能（程序记忆） 。,6.Thompson的痕迹CR研究,Thompson等用小脑研究兔的瞬目条件反射：声音(CS)-对角膜吹气(UCS)建立条件反射；记录各种脑细胞学习期间的电活动，发现小脑的外侧栓状核(LIP)在训练开始时反应微弱，随学习进行，反应增强。,声音(CS)-对角膜吹气(UCS)建立条件反射；记录各种脑细胞学习期间的电活动，发现小脑的外侧栓状核(LIP)在训练开始时反应微弱，随学习进行，反应增强。,小脑外侧间位核 (lateral interpositus ,LIP ),(6)Thompson的痕迹CR研究,事实上脑区发生变化并不意味着学习就发生于此;记录到的只是相关脑区系列中的一处。这一序列每一区在学习中都可发生变化，任何一环受损都会影响学习，你能说学习就发生在那一区吗？,A,B,C,D,E,F,在训练开始时，用冷冻或药物暂时抑制此核的活动，像平时一样呈现CS及UCS，没有发现学习的证据(即LIP抑制期间没有反应)。等抑制作用消失后，继续训练，家兔开始学习，它们学习速度与没有接受训练的动物一样。这证明，在抑制期间的训练是无效的。为了确定是学习发生处，还是信息传递处？研究者抑制红核接受小脑传入的中脑运动核的活动，家兔再次在训练时无反应，而当红核从冷冻或药物抑制中恢复，家兔对音调产生强烈的反应。这就是说，红核的暂时抑制阻断了反应，但没有阻断学习；因此认为这种学习发生于唤起这种学习的序列中的最后结构。,家兔瞬目条件反射研究流程图,音调 耳 眼 吹气 听觉通路 传入径路 小脑LIP核 红核 VI脑神经 瞬膜,这类条件反射的机制在人类可能也一样，对青年人眨眼的经典反射时作扫描可见小脑、红核及其它一些脑区的活动增加(Logan & Grafton,1995)。 小脑受损患者眨眼条件反射受损(Woodruff-Pak , Papka & Ivry,1996)。,2.暂时联系和异源性突触易化,巴甫洛夫认为暂时联系是大脑皮质的功能。 现在认为暂时联系是神经元的普遍特性。其生理基础是异源性突触易化，即不同来源突触联系的易化。 这种易化有两种形式：一是非条件刺激的强化作用于突触前神经元末梢的突触前膜，使突触前神经元释放递质增加；二是非条件刺激的强化作用于突触后神经元胞体的突触后膜，使突触前神经元释放递质增加 (两者在时间上要接近)。,学习机制的两类突触设想,US,CS,CR,US,CS,CR,.,.,.,.,突触前神经元,突触前神经元,突触后神经元,.,调节神经元,三、学习记忆过程的化学调控,学习记忆的脑机制主要是通过递质、调质来实现；另外，还有激素的影响，这些就形成了化学调控。,（一）中枢胆碱能递质与学习记忆,Ach有助于学习记忆。1用胆碱酯酶抑制剂二异丙基氟磷酸（ DFP ， diethyl fluorophosphate）阻止胆碱酯酶（AchE）破坏Ach，使脑内保持高浓度。实验发现:学习后1天或4天给药对学习无影响；学习后7天后给药损害记忆；学习后21天后给药则易化记忆（未给药动物已开始遗忘）。据此推测，记忆的储存和提取与中枢胆碱能突触的效能有关，DFP只有在促使脑内胆碱能效应达到最佳水平时，才有易化作用；若胆碱能效应超过最佳水平时，则产生相反效果。,2将胎鼠基底前脑的悬浮液（富含胆碱能递质）移植到由酒精引起记忆损害大鼠的海马和皮质中，可改善其记忆。3增加海马的胆碱乙酰转移酶活性可改善大鼠空间学习能力，这种酶的活性可作为大鼠学习能力的指标。,4东莨菪碱可封闭Ach受体，属抗胆碱药；槟榔碱则是一种Ach的激动剂。匡培梓等将东莨菪碱注入1日龄的小鸡体内，引起明显的记忆障碍；随后注入槟榔碱则可改善东莨菪碱引起的记忆障碍。5东莨菪碱曾被应用于助产，在使用后，产妇往往不能回忆分娩时的情况。6Palmer（1991）研究发现，新皮质胆碱通路功能的降低与老年痴呆病人的学习记忆能力丧失有关。,7.脑内胆碱能神经元分布甚广, 海马的胆碱能系统与学习记忆相关。已知隔区-海马-边缘叶的M-胆碱能突触与短时记忆有关,曾有人称为“记忆突触” 。,（二）儿茶酚胺类（CAs）递质与学习记忆,情绪兴奋状态下释放的肾上腺素（E）可增强事件记忆储存。 1.Gold等（1988）进行大鼠避暗学习（明暗两室笼，进暗室给电击足底，以明室停留时间长度作对电击的记忆程度）；结果发现，强电刺激引起避暗（在明室停留）时间长于弱电刺激；弱电刺激+注射E引起避暗（在明室停留）时间等同于强电刺激。提示E增强记忆巩固。,2实验表明，E在许多不利条件下也能调节记忆（深度麻醉鼠置于某种音调下，并给予电刺激，几天后，在大鼠饮水时，呈现此音调，动物立即停止饮水，躲在距声源最远处；而麻醉状态下注射盐水的对照大鼠则对音调没有害怕表现）。,3E还能增强幼年鼠和老年鼠的记忆。幼鼠对新事件迅速遗忘（幼童也是），称为“早期记忆缺失”。实验表明，出生16天的幼鼠，刺激1小时后，习得一种回避反应，但在第二天就消失。若在刺激后立即注射E，则幼鼠次日仍能作回避反应。E的作用可能是通过血糖升高，因为人们一直认为，外周的E不直接进入脑细胞，至少不能直接测出其含量。,4Cahill等（1994）对正常人用心得安（受体阻滞剂）研究发现，心得安只破坏情绪激动时的记忆。说明情绪激动时的记忆依赖于受体的激活，而对在非情绪状态下的正常记忆则不依赖受体活动。,（三）氨基酸与学习记忆,-氨基丁酸（GABA）是脑内主要抑制性递质。1局部注射GABA于相关皮质引起暂时性条件反射抑制。2训练后注射GABA的拮抗剂,可增强记忆的保持。3GABA影响学习记忆的机制: GABA受体分A、B、C3个亚型，GABAA受体是GABA的识别点、苯二氮卓识别位点（BZ受体）和氯离子通道组成复合体。有人认为，学习会引起一定程度的焦虑，使内源性BZ受体激动剂释放，再通过GABA系统调制。4有人认为，GABA系统只参与工作记忆，而不涉及参考记忆。也有认为可能是通过LTP。,5GABA是通过Ach能系统对学习记忆发挥作用:在学习记忆中起重要作用的前脑基底核和隔核的胆碱能神经元中都有丰富的GABAA受体和BZ受体；在这些部位注射GABA能制剂，不仅影响皮质和海马的胆碱能活动，而且可影响T-迷宫，放射形迷宫，Morris水迷宫和视觉辨别等多种学习记忆行为。不论是外周或前脑基底核注射GABA能激动剂对学习记忆的破坏作用均可被拟胆碱能药物所阻断或逆转。隔区注射GABAA受体激动剂蝇蕈碱与侧脑室注射神经毒素AF64A均可引起工作记忆障碍，在行为上的表现非常相似，而形态学检查发现，AF64A使海马的胆碱能细胞严重破坏。,A radial maze(放射形迷宫),Morris search task(水迷宫),（四）神经肽与学习记忆,神经肽结构不一，对学习记忆的影响也不同。 1ACTH/MSH（-MSH、-MSH）易化去垂体大鼠的穿梭回避行为:在以食物为奖励的迷宫反应中，-MSH能