非小细胞肺癌患者的维持治疗

晚期非小细胞肺癌维持治疗的思考,范军安徽省立医院胸外科,前些年一些大宗病例的术后5年生存率,非小细胞肺癌5年生存率 1963年9% 2011年15% 非手术治疗的总体生存 :711月,非小细胞肺癌,Cancer statistics 2011,肺 癌 的 治 疗,单纯外科治疗外科为主的综合治疗内科治疗： 大约80%，中位生存时间约8-10个月,大约20%5年生存率约为40%,NSCLC的辅助、一线与一线维持治疗,辅助治疗定义来自肺癌诊断治疗学，人民卫生出版社 2008年第一版,晚期肺癌一线标准化疗药物,2002年，ECOG1594研究，IIIB或IV NSCLC 4组方案无显著差异： 紫杉醇+顺铂 健择顺铂 泰索帝顺铂 紫杉醇卡铂 缓解率(15% - 21%) 中位生存期（7.4 8.2 月） 一年生存率(31% - 36%),一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能延缓疾病进展延缓症状恶化延缓死亡时间,诊断,一线治疗含铂两药化疗(46周期),CR/PR/SD,新的治疗模式,新模式维持治疗,思考的问题,为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？,思考的问题,为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？,4个周期以后的化疗没有显著增加疗效,增加化疗周期没有显著提高缓解率并改善生存期,化疗的局限性,化疗疗效往往在2、3个周期后最明显，而后续3-4个周期的化疗只能起到巩固治疗的作用3-4周期化疗后继续化疗不增加疗效，却常常会因毒副反应的增加影响生活质量因此，3-4周期化疗后应考虑更加有效的治疗方案 维持治疗,思考的问题,为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？,维持治疗的定义,思考的问题,为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？,可能成为维持治疗的理想药物,疗效明确的药物 肿瘤缓解或稳定可延长TTP无蓄积毒性且耐受性良好,思考的问题,为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？,维持治疗的候选化疗药物一：长春瑞滨MIP维持 不延长OS，但毒性明显,Westeel, JNCI 2005,P=0.44,维持治疗的候选化疗药物二：吉西他滨,显著延长疾病进展时间 总生存期未显著延长症状恶化与疾病进展在患者中协同发生率较高，大部分患者先经历症状恶化后两个月内疾病进展,Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140,吉西他滨维持治疗组出现较多的3-4度不良事件,Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140,维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛化疗后立即与延迟多西他赛的III期研究,主要终点：总生存期,ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516,维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛,总生存期有利于立即多西他赛组的趋势，但两组间无显著性差异相比延迟多西他赛组，立即多西他赛组显著延长无进展生存期，显著提高缓解率两组严重药物不良反应发生率相似（26%29%）,ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516,维持治疗的候选化疗药物四：培美曲塞培美曲塞维持治疗的JMEN研究,入组IIIB/IV期 NSCLCPS 0-1既往4周期化疗DCR患者吉西他滨多西他赛紫杉醇分别联合顺铂或卡铂,随机因素性别PS分期既往化疗最佳疗效非铂类药物脑转移,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011),维持治疗的候选化疗药物四：培美曲塞,在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中初步总生存数据显示培美曲塞组延长OS，但未达统计学显著性差异，但是非鳞癌亚组获益明显培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011),维持治疗的候选化疗药物小结,适合作为维持治疗的药物必须同时满足有效和安全性良好的特点长春瑞滨维持治疗未能延长生存，严重毒性增加一线化疗获益者，立即多西他赛比延迟多西他赛的无进展生存期更长吉西他滨与培美曲塞的两个III期研究证实两个药物维持治疗可以显著延长TTP/PFS存在的问题：四个研究中，维持治疗总生存期均没有显著延长，原因有待进一步研究,思考的问题,为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI（易瑞沙）能作为维持治疗吗？,2012年NSCLC肿瘤驱动基因的加速发现,2012，非吸烟腺癌仅5.8%的患者无明确的肿瘤驱动基因,Li F, et al. Cell Research 2012; 22:928-931.,INTACT2研究易瑞沙维持治疗腺癌患者的启示,INTACT2：化疗90天的腺癌患者,Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; 22:785-794.,易瑞沙维持治疗中国患者的回顾性对照研究,王孟昭等, 中华肿瘤杂志 2008; 30(3):221-224,选择2002年10月-2006年4月间协和医院的患者进行回顾性研究,吉非替尼维持治疗中国患者的回顾性对照研究,王孟昭等, 中华肿瘤杂志 2008; 30(3):221-224,化疗方案包括：卡铂+紫杉醇；顺铂+伊立替康；顺铂+长春瑞滨；顺铂+吉西他滨；顺铂+多西他赛,化疗3周期后使用易瑞沙的WJTOG 0203研究的设计,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,WJTO 0203研究的基线特征,易瑞沙维持治疗缓解率与继续化疗相当,疗效一览,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,HR= 0.8695%CI, 0.72-1.03 p= 0.10,易瑞沙维持治疗延长生存,全组：总生存期,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,易瑞沙维持治疗显著降低进展风险达32%,全组：PFS,HR= 0.6895%CI, 0.57-0.80 p 0.001,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,易瑞沙维持治疗显著提高腺癌患者总生存期达7.6%,HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03,腺癌亚组：总生存期,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,易瑞沙维持治疗不良反应发生率更低,易瑞沙维持治疗相关不良反应较少,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,易瑞沙维持治疗 WJTOG 0203研究总结,含铂两药一线化疗后使用吉非替尼可显著延长患者的PFS时间虽然在全组中并未达到生存的显著性差异，但在预设腺癌亚组中，患者的OS显著延长第一次在大规模III期临床研究中，证实了吉非替尼在一线化疗后的序贯治疗中，可以给腺癌患者带来生存获益,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,INFORM研究设计易瑞沙用于NSCLC维持治疗,中国26家中心参与约需入选300例患者目前研究已经启动预计2010年得到最终结果,INFORM研究中的PFS,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,8.5 易瑞沙 (n=105),2.6 安慰剂 (n=104),中位 PFS (月),AstraZeneca Data On File.,16.6 易瑞沙 (n=15),2.8 安慰剂 (n=15),中位 PFS (月),4.8 易瑞沙 (n=148),2.6 安慰剂 (n=148),中位 PFS (月),HR = 0.42,HR = 0.17,全组人群,腺癌亚组,EGFR M+亚组,Odds Ratio=3.31(95% CI 1.60-6.82, p=0.0012). 中位症状恶化时间(LCS): 4.3月(gefitinib) v 2.3月(placebo).,INFORM生活质量改善,Han BH, et al WCLC 2011,晚期NSCLC维持治疗OS结果汇总,Fidias JCO 27:591-8,2009Ciuleanu Lancet 374:1432-40,2009Capuzzo Lancet Oncol 11:521-529,2010 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr CRA7510)Belani,ASCO 2010,Perol,ESMO,2010Ciuleanu, et al. The Lancet 2009Cappuzzo, et