肿瘤分子流行病学现状及其易感基因生物学标志研究进展.doc

肿瘤分子流行病学现状及其易感基因生物学标志研究进展 万方数据贮盟瞳擅壁查婴生旦受鲞苤塑！皇趔垦基丛！壁垒！坠！（幽。 、，坠志物，以达到早期诊断或借以建立机体肿瘤早期预警系统，实现肿瘤的早期监控和诊断。 对临床阶段的肿瘤，可眦研究个体的相应?感性基因型，根据?同的基因型采取?同的临床决策如具有对放疗敏感的基因型可选择放疗；如对放疗存在抵抗基因型，则可选择手术或化疗其他方式，等；再如，可以依据肿瘤患者的?同代谢酶基因型别，选择针对性好、?为有效的化疗药物在肿瘤预后方面可以监测与肿瘤负后丰关的生物学标志，以达到对肿瘤预后的监测和评估。 分子流?病学研究中很重要的一部分内容，足分子标志物的选择，肿瘤分子流?病学研究也?例外。 目前可供选择的标志物有以下几类?感性（?一）、体内剂?（丌，）、乍物有效剂?（面，）、早期生物学反应（只一，）和疾病标志（）。 依据?同类型的研究和?同的研究日的，选择?同类型的肿瘤标志物。 日前研究涉及的标志物，很多肿瘤分子生物学的研究领域，包括常用的痈基因、抑癌基因、染色体基因组的改变（转位、交换、突变、缺失）、微核、微星的多态性此外还有细胞的，生化的，免疫的蛋白和或因了、人类白细胞抗原（）的亚型等等。 本文主要以肿瘤?感基因相关的生物学标志作简要综述肿瘤分子流?病学的研究目标在早期的研究，是探索某些肿瘤的特异胜基因与发病和流?的关系目前则着重研究多基因改变与肿瘤发病的关系，丰要研究的是发病率高、危害性大的常见肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、大肠癌、乳腺癌等。 在探讨肿瘤的发病机制方面，?多的是基因环境、基困一基因等方面交可作用的研究肿瘤分子流?病学的现场研究方法，常常采用现；兑研究，病例对照研究，队列研究，病例病例研究病例一队列研究和巢式病例对照研究等。 其中常用的是病例一对照研究，而队列研究结果最具有说服?，病洌一病例研究容?实施，巢式病例对照研究则效益最高，肿瘤分子流?病学研究中涉及的临床诊断试验、治疗试验，是照按临床流?病学的原?和方法进?肿瘤分子流?病学的任务在于，通过列肿瘤?同阶段的生物学标志危险性评估，完善肿瘤病因学?论并为肿瘤各级预防提供?论依据，最终为减少肿瘤发中和或减轻因肿瘤给丰十会带来的损失作出相应贡献。 肿瘤分子流?病学常用肿瘤?感性相关的标志通常，在相同的致癌凶素作用下，只自少数人发士肿瘤这是崮为人群对致癌因子的反应停住个体差异，只有少数人对其特感，这种个体对肿瘤?感的程度被称为肿瘤的?感性。 肿瘤?感性在?到疾病发生的每一步都起作用，足决定足否发病的丰要因素人类萆因组可能通过两类?的筚罔影响个体肿瘤?感性一类是癌基因和抑癌基因，其活化或失活与肿瘤的形成直接相关；另?类基因，有人称为肿瘤?感麟网（），这类基因直接导致肿瘤发生但可影响癌基因千或抑癌基岗的突变率肿瘤的?感基凶在很大程度决定了个体肿瘤的?感性。 肿瘤?感基因主要包括相、相代谢酶基因，修复蛋白基因以及影响细胞增殖速率的基因。 相、相代谢酶基因多态性研究表明，环境致癌物大多数是前致瘟物，没有直接的致癌作用，进人体内后需要激活成为有活性的致癌物”。 相代谢酶在这一激活过程中起重费作用，很多前致癌物通过相谢酶激活激活的致癌物住体内则通过相代谢酶代谢解。 因为代谢酶基因的多态性与酶的活性相关，爿此，了解个体代词酶基冈多态性对于个体环境致癌因素危险性的评价具有重要意义。 相代谢酶细胞色素（、，）是一类基因超家族酶系，介导氧化代谢。 其功能上要是催化进入体内的化学致癌物，把无活性的前体致癌物激活转变为新电子的化合物后者以攻击细胞内的佳物大分子并可以与或蛋白质形成加合物，最终影响肿瘤的启动【，“。 其中研究最为广泛的有、和这些基因型和表制的改变与吸烟引起的肺癌和其他癌症相关，它们的多态性影响着个体的肿瘤?感陛。 （），该酶丰要代谢多环烃类的致癌物，使前致癌物经代翰成为具有活性的致痴物。 目前发现有三种多态性，端的多态性、第外显子多态胜和多态性，何点多态性表现为三种基因型没有酶切位点的等位基因的纯合】二（）为基因型；有酶匕点的等位基因纯台丁（），为基因型；以及和的杂合子（），为基因型“。 第外显了多态性或 一、多志件也有一种?同等位基因型野生型纯合子异亮氨酸（）、突变型台子缬氨酸（）的纯台体，以硬杂合于】多态性是住非洲人和美籍非洲人巾发现的一种新的特殊的多态性，关于这个多态性与肺癌的关系还存在着争议二日本等?报道，存吸少鼍烟的肺癌患者中具有型的个体患肺癌的）值万方数据壁堡睦煎?直二迦生！旦蔓盎整塑盟盟矗！旦旦！堕盘坐竖旦！亟为（）。 而在瑞典，芬兰挪威的人群资?显示的杂合型与肺癌的?感性有关【。 。 我国广东人群资?显示，非吸烟人群中的突变纯合型与肺癌的?感性有关，此外分析基因多态性与肺癌关系，发现有肿瘤家族史肺癌患者的型占（）显著高于对照组（）惶。 叫等的研究表明突变等位基因（）在肺癌病例中的频率（）丽于对照（），值为（）；但是对上海、哈尔滨非吸烟女性肺癌患者的研究结果没有发现多态性与肺癌?感性相关“。 （）其基因的一位“位点，一位位点门。 和酶揭示了基因末端区的多态性，采用可检出个基因型杂合型（】）和纯合型（，与），其中为“突变型（一，），为突变型（，一）是人体代谢亚硝胺的重要同功酶，它参与黄曲霉素（）、苯并芘、四氯化碳等低分子?化合物的代谢活化”。 等。 利用细胞表达出并证实亚硝酸胺类致癌物的代谢主要由完成。 在吸烟、饮酒者中纯合子基因型明显增加肝癌发生的危险性。 等一研究发现，基因多态性】基因型的个体，发生食管癌上皮增生和食管癌的危险性比高倍，并认为是食管癌发生早期事件中的遗传?感因子。 我们对西安、?州两地的的基因多态性进?的比较研究，表明多忐性与食管癌的相关联且在?州地区比西安地区?具有病冈学意义。 （）人基因群位十号染色体由、组成，肝脏中仪可检测到。 基因位于染色体，编码异喹弧羟化酶，参与异喹弧等余种临床重要药物的代谢。 根据异唪胍在机体的代谢率，可分为快代谢型（，）和慢代谢型（，）两种表型。 很多研究表明表型与肝癌、胃癌和肺癌的危险忭增加相关。 而表型与白血病、结肠癌和皮肤黑色素瘤的发生有关目前的大多研究表明具基因型与多种肿瘤的危险性增加有关，特别是与吸烟导致的肺痛有关。 但是也有研究结果?尽相同的报道。 在肺癌巾的高表达可由下列两种方式解释首先，可能介导丁香烟中前致癌物的激活有研究证实可激活烟草特异性的前致癌物一甲基亚硝胺（）；其次，可能与病因摹因的?平衡分布有关，）基因可能和某种癌基因相连锁。 在白【病、膀胱癌、黑色素瘤中的比例显著增高，提示住与环境相关的肺外癌症的发生中，起保护作用。 相代谢酶相代酣酶包括环氧化物水解酶、谷胱甘肽转硫酶、一乙酰转移酶和硫转酶等。 进入体内的致癌物和被激活的前致癌物通过相代谢酶的作用，增加水溶性而达到排除或解毒的功能。 目前研究较多的主要是谷胱甘肽转硫酶（，）和一乙酰化转移酶（，）两类相代谢酶。 是一组多基因家族蛋白，具有多种生?功能。 目前已知至少有四个家族，即、。 这网族都存在基因多态性，表现为酶活性的升高或减低从而影响个体对一世毒物和致癌物的?感生改变。 苯并芘的衍生物环氧化物由（族）和（族）旗酶代谢失活【伸，?。 和（族）基因多态性也存在地域和民族分布的差异，其中丁在上海市区正常人群中纯合子缺失率为远远高丁高加索居民（）和美国黑人（）水平?，目前研究较多的是的多态性与肿瘤?感性的关系、（）有三种等位基冈，和及缺失等位基凶的（无效）型？缺乏的个体，可能因为解毒代谢的缺乏而患肺癌的危险性增大。 在对芬兰人群中肺癌的研究表明，的肺癌个体是无效型，而对照中的比例为（）丝。 有报道基因缺陷型与胃癌的?感性有关（，）；但是对我尉河南和日本的食管癌研究表明，基因多态性似乎与食管癌?感性无关。 ?东昕等”?认为，、基因多态性单独食管癌危险性无关，但二者同时缺失可能是食管癌的危险因素。 然而等”研究结果认为，缺失型在?州市患食管癌的为（）。 邵根泽等【“对汕头人群食管癌的基因多态性研究分析人为，缺失型的个体患食管癌?感性增高。 （）在许多肿瘤细胞的癌变形成过程中表达异常增高，特别在一些化学致癌剂诱导的癌症实骑中，被认为是一个典型的癌前病变标志酶，有研究报告食管炎和食管痛与代谢酶（、）多态性的关系，的多态性在病例和对照中有显著差别，在盯食管上皮、食管腺癌组织占和，而在健康供血员中只有，此外，甲基闻刊可导致酶活牲的显著下降（），提示具有该基因型的人对致癌物的解毒功能下降从而导致患肿瘤的危险万方数据型笪堕造垂盔！螋】至！旦?鲞蔓塑（！皇盘！丛！珏！些！（二哑！韭性增加”（）、是午多含氮药物和外源性化学物在体内代谢的关键酶系，依据酶代谢的快慢分为快型、慢制及中间删存?同种属人群中，慢性型基网频率存谨一人类的一酰化转移酶有和、两种，甫、和基阏编码，基中、基因?编码有功能的蛋白，可能为假基因。 这个基因集巾于人的第号染色体一个小区段。 、基因为多态基因，分别编码和酶，两者的基因同源性很高，且快型的个体大多数也是陕型，提示和基因阳町能字在交互作用但是研究结果中也有?相一致的报道例如人群中】活性可能影响组织损伤的危险性陕型者【）一芳香胺加成物的水平增加，患膀胱癌和结肠癌的危险胜增加；但是能使芳香胺类致膀胱癌化学物质乙酰化，增加水溶性，加速排泄，因此，慢型是膀胱癌的高危因素。 国内有研究提示，慢型者患肝癌的危险性增加口；但是白种人。 的慢型比例高而肝癌发生少，可能是因为其接触致肝癌的化学致癌物机会少、患乙型、丙制病毒性肝炎者很少的原因。 关于表?的研究，慢利与喉癌、胃癌有关在日本食管癌的患者巾慢速表型者多于对照（），值为护。 我们对?州和西安的食管癌的基因型研究，没有发现两者有关联但发现与基对型之问存在交互作用由于第一，化学物质?导致的肿瘤，其?感性可能受个体的多种代谢酶活性的影响，包括致癌物的激活和解毒酶第二，个体的?往往很复杂，因此仅分析一种酶或基因型是?够的。 日前大多数研究都涉及多种代谢酶的基因型别在肿瘤?感性中的作刚，二癌基因、抑癌基因癌基因是存在人类或动物细胞以及肿瘤中固有的一类基困，称为细胞癌基网或原癌基因，正常情况下，细咆癌基因对细胞的生长、分化、功能话动起着蕈要的调节作用当其被?恰当激活后，其表达产物改变了细胞的生长和分化程序，组织可逐步演变为癌瘤。 癌基因的主要激活途径有基因扩增、?位、重排、缺失、插人及点突变一癌基嘲依据其编码产物?同可以分为类生长因了、和可产生相应的血小扳乍长因子（）；生长因子受体、和等；蛋白激酶、和等产物具有酶活性；基困产物包括、和；核蛋白丰要包括、（?和等抑癌基崮是?类可以抑制细胞生长并能潜在抑制癌变作用的基因群，它仅在某一种特定的细胞内起作用。 如要确定某种特定组织或细胞恶一件肿瘤的抑癌基因，它必须具备在该肿瘤的相立正常组织中必须有正常的表达；在该种恶生细胞中，该摹囡应有昕政变，如点突变、片段或伞基囡的缺失或表达缺陷导入该基因缺陷的恶性肿瘤细胞可部分或全部抑制其恶性表型。 研究中涉及的抑癌基斟有基因、基因、基因、基因、基冈、基岗等。 癌基因与抑癌基因在维护细胞的止常功能中起到相互协调的作用，任何一方面的改变都有可能对细胞的增殖产生影响甚至导致肿瘤的发乍。 下面简要叙述癌基斟和抑癌基因在肿瘤发，巾的作用在众多的癌基因家族中，基因家族是比较活跃的家旅人类肿瘤中发现有突变，坦突变率高低?一，“胰腺癌最高。 的点突变位于、和密码子处，大多数的突变集中于密码子“基因在编症的发生过程中的申独作用并明显，往往伴随其它痈基因或抑癌基因的改变环境致癌物口鸯成染色体损伤，引起突变，激活基因，基因属丁抑癌基因，有个高保守区，人多数基因突变均位于这些区域内。 蛋白有重要的功能，参与多种重要的细胞活动，包括基因的转录、修复、细胞周期凋控、基因组稳定及细胞捌亡。 正常情况下，、细胞受到损伤时，蛋白积聚，介导表达，使细胞周期停滞在合成期前（期），以?有足够的时间进?损伤的修复，如果修复失败，则通过细胞凋亡导致细胞自杀，以阻止具有突变倾向的细胞存活。 突变型则失去上述功能，因此，岔有突变?口的个体容与发生癌变。 促使蛋白高表达的原阔有多种，但其中较普遍的种是由十基因的点突变，从而导致氨基酸的政变，最终产生功能失活的蛋白。 有研究表明，各地区的突变位点分布仔住差异，可能同该地区的环境致癌因素有戈研究表明食管癌组织中蛋白的高表达与基因的点突变存在较高的关联“。 张秀玲比较西安市和?州市食管鳞癌第外显子突变谱发现，?州市食管鳞癌第外显子突变位点、突变类型均比较分散，而在两安市却相对集叶。 西安市的基因点突变集中在、位密码子并以颠换型突变多见，而且全部发牛在吸烟病例结果提示曲安市食管鳞癌第外显子突变与吸烟可能存在较特异的联系，但需进一步研究二等“分析了吸烟相关肺癌与、基罔及基突变的关系，发现携带（，?感基凼型的吸烟者基冈突变的概率高于非?感基因者，同时（一）万方数据竖生堕追查盔三迦芏旦旦璺蕉亟！塑型皇皇型！旦！珏卫?盘！上堕！盟，！也者突变苊险巨大，提示多态性与肿瘤遗传?感性有关，与吸烟导致的基冈突变有关损伤的修复致痛物引起损伤，是癌症发生的必经过程。 的损伤如果没有得到及时和有效的修复，就有町能导致子代的突变和癌变。 损伤的修复能?能是肿瘤?感性的另一个重要因素，遗传冈素、环境?闻素（如吸烟和特异的化学物质）以及心?因素均以影响个体修复能?。 如烷基转移酶，可以逆转由食物、吸烟和环境污染物中一亚硝基物形成的损伤。 。 小同的个体对于紫外线（、）引起的损伤修复能?有显著差别直常染色体隐性遗传病，着色性干皮病的患者，由于存在对、引起的损伤修复缺陷，发生所致皮肤癌的危险性比正常人高倍。 另一些修复酶的活性也存在个体差异，如?嘧啶糖基化酶在个体间的变异程度口丁达倍。 另外有研究发现，有肿瘤家族史（一组亲属）的肿瘤病人，其白细胞）的修复能山显著低十没有肿瘤家族史的病人。 肿瘤分子流?病学面临的机遇和挑战目前肿瘤分子生物学研究日新月异，很多先进的生物学技术可以借鉴，如利用单核苷酸多态性（）标志和基因芯片技术（）等有人?的肿瘤分子标志可供选择用于研究，如?断发现的新的癌基因、抑癌基因、损伤修复有关的基因、控制细胞生周期的基因、细胞凋基因以及信号传导基因厦其相应的标志物，人类基因组计划基本完成，其中很多与肿瘤有关的基崮位点可“用于肿瘤分子流?病学研究，但是应考虑如何将基因组研究信息综合运用，如何对结果进?合?解释”一此外，需要建立?为复杂的方法，来分析在多种环境冈素中的基困的病斟作用模式。 虽然在人类基因绢汁划实施过程中越来越多的基因被发现，但足引起人类肿瘤的基因和环境因素的柑互作用还有待丁进步深入。 在此背景下美国国立环境卫生研究所房动环境基因组计划（，）专门研究与环境明关疾病的遗传?感基因多态性，建立这些基因多态性的中心数据库，并眼务于流?病学研究中与环境相互作用的人群研究“其中、有肿瘤?感性相关的基因、如异源生物体代澍和解毒基因、激素代谢基因、受伟基因、修复基因、细胞爿期相关基因等环境蕈因组计划，将为仲分了流?病学中?感基因产物对于环境?反应的?子学机坪研究提供信息，?开始的人类基网组流?病学怍网（；静，）可以为肿瘤分子流?病学研究提供最新的人类基因组流?病学信息，其中有关肿瘤的相关基因多态性的系统综述（，），为肿瘤分子流?病学研究提供了自关研究的最新进展”。 在我国，针刘肿瘤高发人群中有关环境致癌物的激活、代谢基因多态性的研究刚刚起步；肿瘤分了流?病学研究巾如何选择合适的分了生物学标志还有很多值得考虑的地方。 此外，小同基闲多态忡与环境因素交互作用的大小及交互作用的显著性检验，在方法学上有待于进一步研究。 相信随着科学技术的?断进步，人类基冈组流?病学作网的深入发展，肿瘤分子流?病学一定会在肿瘤的病因、防治等方面作出巨大的贡献。 【参考文献】仲柙哪?，橡德忠分于流?病学?京人车医出版计，一，【。 盯一，（），、，（，?），）一，?。 【，（）？，?”，）一。 ，。 雌、？“】，（）。 蛐】）【（）【，“?，（）?，”，？酗?，?一，【。 ?（?）（”帕，）。 胡毅砖张拼【基囚多态性与肺癌遗传?感性的研究万方数据万方数据肿瘤分子流行病学的现状及其易感基因生物学标志研究进展作者徐德忠，王安辉西安第四军医大学流行病学教研室,刊名肿瘤防治杂志英文刊名CHINA JOURNALOF CANCERPREVENTION ANDTREATMENT年，卷(期)xx,8 (6)被引用次数1次参考文献(46条)1.Lung ML;Chan WC;Zong YSp53mutational spectrumof esophagealcarcinomas fromfive differentgeographicallocals inchina1996 (04)2.Hirvonen A;Husgafvel Pursiainenk;Antlilas Diagnosisof polymorphisms in carcinogen-activating andinactivatingenzymes andcancer susceptibility-a review外文期刊1995 (01)3.Puga A;Nebert DW;Mckinnon RAGeic polymorphismsin humandrug-metabolizing enzymes:potentialuses ofreverse geicsto identifygenes oftoxicological elegance外文期刊1997 (02)4.梁苑苑;陆士新;郭永军林县食管癌中p53基因突变与p53高表达关性的研究1995 (06)5.Hirvonen A;Husgafvel Pursiainenk;Auttila SThe GSTM1null genotypeas apotential riskmodifierfor squamouscell carcinomaof thelung外文期刊19936.邵根泽;胡智;李恩民GSTM1基因多态性与食管癌遗传易感性的关系期刊论文-汕头大学医学院学报1999 (03)7.Sram RJEffect of glutathione S-transferase M1polymorphisms onbiomarkers ofexposure andeffects外文期刊1998(zk)8.Hirvonen A;Husgafvel 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