恶性肿瘤与血栓ppt

恶性肿瘤与血栓,中山大学肿瘤医院,血栓性疾病的范围,动脉血栓栓塞性疾病：包括急性冠脉综合征、心房颤动、动脉缺血发作、脑卒中等；静脉血栓栓塞性疾病：静脉血栓栓塞症（VTE）包括肺血栓栓塞症（PTE）和深静脉血栓形成（DVT）。,恶性肿瘤患者血栓栓塞,静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE)深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT)肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism, PE),VTE = DVT + PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式,静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。,静脉血栓栓塞症 （VTE） 主要的致死性疾病之一,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1 = 12%PE: 老年患者中年死亡率达 39% 3DVT: 老年患者中年死亡率达 21% 3,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4,ACS. Breast cancer facts and figures. 2001.Anderson, et al. Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.,血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手,恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也 非少见。,恶性肿瘤患者易患VTE的因素,Rudolf Virchow (1821-1902),静脉血淤积,血小板异常,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,肺血栓栓塞症“多发而少见”,有效干预往往能够取得良好疗效,潜在的病变容易被忽视,特发性VTE应注意恶性肿瘤,所有VTE患者约 20%发生于肿瘤患者10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤肿瘤患者新发VTE风险高15%的肿瘤患者有症状的VTE肿瘤患者血栓形成的风险增加4.1倍接受化疗的患者风险增加6.5倍肿瘤手术患者VTE发生率高达40,肿瘤与VTE发生密切相关,Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。 经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二 个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。 经上呼吸机治疗无效死亡。,临床诊断：化疗后肺感染， 左心衰竭。,进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。,致残率增加致死率增加VTE复发风险增加并发出血肿瘤治疗延迟增加医疗花费,肿瘤患者并发VTE后果严重,恶性肿瘤合并VTE死亡风险高一旦合并VTE，病死率增加2-8倍9%的恶性肿瘤患者死于VTE肿瘤合并VTE死亡风险增加4倍猝死患者的尸检：PTE 的检出率45-55%,Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8,肿瘤患者的VTE风险更高,合并肿瘤的肺栓塞预后不良我们的结果,恶性肿瘤患者VTE复发率高,肿瘤患者 非肿瘤患者VTE初发风险 4-6 (倍) 1VTE复发风险 3(倍) 1 术后VTE风险 2 (倍) 1死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 1,Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4,恶性肿瘤患者处于高凝状态,高凝状态,血小板的黏着和聚集,单核 和内皮细胞产生TF,活化凝血因子VIIa 和 Xa,发生机制：Virchows 三要素,Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.,凝血激活产生促凝血因子雌激素应用家族史肾病综合征输血易栓症肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应,手术DVT病史肿瘤放疗或化疗肿瘤直接相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮,高龄40 years制动肿瘤压迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭瘫痪卧床,血液高凝状态,血管内皮损伤,静脉血流淤滞,危险因素：肿瘤易发VTE的三要素,Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.,高龄、种族并存疾病 肥胖、感染、肺部疾病 肾脏疾病、动脉血栓既往VTE病史遗传致栓基因突变血小板增高,原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）疾病分期（诊断后的最初36个月肿瘤近期转移）,近期大手术化疗激素治疗靶向治疗促红细胞刺激因子治疗留置中心静脉置管,患者因素,肿瘤因素,干预因素,手术与化疗增加VTE的发生风险,急性损伤血管壁非急性损伤内皮组织 抗凝抑制物减少蛋白S、蛋白C和抗凝血酶 III减少); 血小板活化,Falanga A. Ann Oncol 2005; 16: 696701.,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率,血栓发生率（%）,恶性脑膜瘤（n=75） 24.0宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 22.6前列腺癌（n=30） 17.0宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 13.0卵巢癌（n=47） 10.6生殖细胞肿瘤（n=179） 8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6霍奇金病（n=177) 6.0肺癌（n=537） 4.4宫颈癌（n=72） （DDP+放疗） 2.7,注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者,发病机制,高凝状态,血液淤滞,血管壁损伤,肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应,肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫,肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮,Virchows理论,癌症手术患者VTE发生率高达40,Hillen Ann Oncol 2000,预防与治疗：临床问题,住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗？手术患者是否需要围手术期VTE预防？恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药物？恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？,Lyman GH, et al. J Clin Oncol 25:5490-5505.,所有肿瘤住院患者（卧床4天），如无禁忌，应进行预防性抗凝，并应贯穿整个住院期间有VTE既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素麻醉时间2小时，晚期癌症，卧床4天，年龄60岁在开始血栓预防之前，应确认是否有抗凝禁忌：完整病史和体检，血细胞计数（CBC）和血小板计数凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（aPTT）肾功能监测：肌酐清除率,预防问题,合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗,先给予36月LMWH治疗续以VKA或LMWH终生治疗或直至肿瘤被清除,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,复发性 VTE,在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效,*Fishers exact test.,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更安全,ACCP 9版指南对于肿瘤预防VTE的建议,肿瘤患者对于无VTE危险因素（既往血栓栓塞病史、卧床、激素治疗、服用血管再生抑制剂及镇静剂）的患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。对于有VTE危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用LMWH或LDUH预防血栓（2B级）。对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。,Holbrook A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,ACCP-9版指南对于肿瘤合并VTE的建议,下肢DVT合并恶性肿瘤的患者出血风险为低中度，推荐长期抗凝治疗（1B级）有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级）建议应用LMWH，而不是VKA长期抗凝治疗（2B级）；无法应用LMWH治疗的患者，建议使用VKA，而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗（2B级）,Holbrook A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,肿瘤患者与VTE关系密切特发性肺栓塞患者需要筛查肿瘤恶性肿瘤的病者需警惕合并肺栓塞肿瘤标记物筛查的重要性预防可显著降低由于VTE发生VTE防治应作为肿瘤患者综合治疗重要内容,肿瘤合并VTE的防治至关重要,诊断：临床表现,典型症状,诊断：实验室检查,血常规，PT，aPTT血清肌酐D二聚体（D-Dimer）对确诊PE-DVT价值不大（D-二聚体异常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌症、近期手术）不推荐D-二聚体作为肿瘤患者的PE诊断,诊断：影像学检查,诊断：风险评估,治疗相关性风险因素大型手术中心静脉插管/IV插管化疗，特别是使用：贝伐单抗沙利度胺/来那度胺加高剂量地塞米松外源性雌激素复合物激素替代治疗（HRT）避孕药他莫昔芬/雷洛昔芬己烯雌酚,肿瘤患者的VTE风险因素,如果可调整的风险因素吸烟、烟草肥胖活动水平/运动量多发性骨髓瘤因素M蛋白1.6 g/dL进展性高粘状态,目前主要抗凝药物,普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90严重出血并发症较少，较安全,维生素 K 拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良,抗凝药物作用的靶点,X因子,Xa因子,II因子,IIa因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,IX因子,VII因子,Xa因子抑制剂,低分子肝素,普通肝素,维生素K拮抗剂,维生素K拮抗剂,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分