从急诊角度谈重症肺炎诊治

急诊状态下急性重症肺炎的诊治,中南大学急诊医学及疑难疾病研究所中南大学湘雅二医院急诊科向旭东,主要标准：需要机械通气脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗次要标准：呼吸频率30次/分氧合指数250mmHg多肺叶浸润意识障碍和（或）定向障碍血尿素氮7.14mmol/l收缩压90mmHg需积极的液体复苏,重症CAP诊断标准（2016年成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南）,重症肺炎的肺炎类型及病原微生物的特点,CAPG+球菌/非典型病原菌/病毒/混合型HCAPMARS/混合（包括非典型及真菌）HAP 包括VAPG-杆菌 M（X/P）DR 混合 包括非典型及真菌,SCAP的病原学,一般的特点？特别状态下特点？这将为我们急诊状态下起始经验性治疗提供依据,SCAP的病原学,SCAP 的细菌谱比普通 CAP 的要广，肺炎链球菌-流感嗜血杆菌-金黄色葡萄球菌-军团菌-肠杆菌特别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。SCAP 和 CAP 细菌谱不同，易于感染金黄色葡萄球菌和 G- 菌。MRSA、多重耐药铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、耐万古霉素肠球菌、鲍曼不动杆菌、产ESBLs 肠球菌和其它非发酵 G- 细菌，这些多重耐药菌（MDR）与 SCAP 明显相关。1/3的SCAP患者存在病毒感染;非典型病原菌感染单独/混合感染值得重视！,某些特定状态下CAP患者易感染的病原体,SCAP发病机理,细菌的侵袭力（菌毛、鞭毛及荚膜） 细菌的毒力（LPS、酶如杀白细胞素、溶血素及胶原酶） (突破屏障) SIRS及脓毒症 (systemic inflammatory response syndrome) 休克，DIC ,多脏器衰竭综合症,急诊状态下的特别表现！,主要所面对的是疾病的“横断面”重点关注的人群：肥胖、老年、免疫受损人群及群发注意几个现象： 意识障碍 休克 血象正常或降低 影像学的异型（实质及间质） 季节及群发,面对特别状态下的急诊诊断策略,是与否： 急诊套+敏感性 （凡诊断SCAP就想到重大传染病的可能）是： 原因？ “SCAP” “去路” 可能病原学?,SCAP 的病理生理改变？,肺：呼吸膜 V/Q SIRS循环？MSOF,重症肺炎的治疗-综合体系,重症肺炎的治疗-综合体系,窗口期及时有效的抗病原微生物的处理 “杀及辅”的策略！矫正“病理生理失衡”-呼衰、休克、SIRS及其他脏器衰竭,重症肺炎的治疗-综合体系,重症感染时有较多需要的关注点,Waterer GW,et al.Am J Respir Crit Care Med 2011；183：157164,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,始终从三个角度关注和考虑抗生素在重症患者的治疗方案,1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739.,因为是经验性治疗患者-细菌：病人特征及疾病严重程度的分层，是否危 及生命；细菌-药物：是否存在MDR感染风险；药物-患者：是否遵循PK/PD的原理用药,重症感染抗生素使用的4R原则正确的抗生素：早期经验性抗生素如何选择正确的开始使用时间；正确的剂量；正确的疗程。,2017/12/25,1、Dryden M et al.J Antimicrob Chemother 2011; 66: 24412443.2、抗菌药物临床应用及管理.医学论坛报,充分治疗n= 24,不适当治疗n= 16,治疗延误n= 36,不适当治疗治疗延误n= 52,患者预后与经验性抗菌治疗密切相关,病死率（%）,Luna CM et al.Eur Respir J.2006;27:158-164.,一项来自1999年-2003年6所阿根廷医院76例VAP患者的前瞻性、观察性队列研究，结果显示：与起始充分治疗相比，起始不适当和/或延误治疗患者的病死率(住院患者VAP发病后第28天的死亡率)显著增加。（充分治疗：定义为VAP发病时，依据敏感性情况，抗菌治疗覆盖所有病原体。不恰当治疗：包括未覆盖所有病原体，也包括治疗延迟 ；治疗延误，定义为诊断为VAP，CPIS5，抗菌治疗在24h以上启动）,P = 0.009,P = 0.036,P = 0.007,18,及时有效的抗生素应用,及时“窗口”期 正确选择 正确用法 PD/PK应用“极正确”-有效抗生素应用的原则,及时有效的抗生素应用（1）,抗G+球菌的药物药代-药效学的比较 糖肽类（万古霉素、去甲万古酶素、替考拉宁） 利奈唑胺 （50S、PD31%、生物利用度、序贯） 目的：有效（肺组织药物浓度高、抗菌谱、兼顾脓毒症-血液）；安全,需覆盖MRSA的情况,流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎；已接受较长疗程头孢菌素治疗；已接受多种抗GNB治疗不效；吸毒者；所在社区流行MRSA；下呼吸道分泌物涂片发现G+球菌。,及时有效的抗生素应用（2）,抗G-杆菌的药物药代-药效学的比较 目的：有效（肺组织药物浓度高、抗菌谱）；安全 美罗培南-亚胺培南,抗G-菌：碳青霉烯类,与-内酰胺类的区别：在青霉素类化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代替,2 ,3 位以双键结合（二氢吡咯环较杂环稳定，耐-内酰胺酶），6 位羟乙基侧链为反式构象（空间位阻增大，耐-内酰胺酶）美罗培南：C4 位有-甲基,增加对DHP-1的稳定性,第1 个不需配用酶抑制剂亚胺培南：西司他丁1：1：C4，C2无取代基团，对DHP-1不稳定。,美罗培南单剂治疗1g q8h为推荐剂量。该剂量下，感染肺组织细胞外液中可见足够浓度的游离美罗培南，高于大多数临床病原的MIC90。,美罗培南的浓度- 时间曲线,美罗培南在肺组织中的浓度高有效清除呼吸道病原菌,Florian Tomaselli，et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2004, p. 22282232,肺部疗效,美罗培南2 g ，点滴3小时，q 8 h，治疗呼吸机相关性肺炎 n=7 patients,穿透力 71.7%,Drusano Gl, et al., ICAAC 2004, Abst No. A-1861,提高美罗培南剂量到2g，在肺泡上皮衬液中有很强的穿透能力,肺部疗效,g/ml,70%90%/尚可,70%/较差,敏感率/抗菌活性,90%/非常好,CMSS 2012,王辉等,中华医学杂志,2013,Vo93.No18,13881396,美罗培南对G-菌覆盖广、敏感率高,美罗培南对G-杆菌覆盖广、敏感率高,美罗培南覆盖革兰阴性菌，MIC90 值明显低于亚胺培南和帕尼培南,0.0080.030.120.52832,2009年日本耐药监测, The Japanese Journal of Antibiotics. 64-2. 2011; Apr: 53-95,N=845,MIC,美罗培南,亚胺培南,敏感折点,CMSS 2012,王辉等,中华医学杂志,2013,Vo93.No18,13881396,美罗培南对耐药的肠杆菌科细菌MIC低,Kone Kaniga, et al. AAC 2010; 54 (5): 2119-2124,CIPRE：环丙沙星耐药的肠杆菌科细菌,铜绿假单胞菌，美罗培南的MIC更低，敏感率更高,CMSS 2012,王辉等,中华医学杂志,2013,Vo93.No18,13881396,新折点,新这点：（M100-S22）：2 4 8,不同抗生素治疗产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的菌血症21天病死率比较,Tumbarello et al, Antimicrob Agents Chemother 51: 1987 94, 2007,定义：首次血培养阳性， 72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗,产ESBL肠杆菌感染的单药首选： 碳青霉烯,碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：,肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,33,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据,多重耐药G-菌感染高危因素汇总,患者存在以下高危因素：住院时间 5天、入住ICU、既往接受抗菌治疗(90天内）、插管、机械通气,核心目标：挽救生命；针对可能的致病菌，结合临床表现和感染部位选择早期经验性抗生素；选择有协同作用的药物联合治疗；,MDR感染治疗原则,MDR病原菌引起的正常肾功能VAP抗生素种类和剂量推荐,Garnacho-Montero et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14:135,碳青霉烯类仍是第一推荐的抗生素种类，同时应给予充足的剂量，较短的给药间期和延长滴注,-内酰胺中：碳青霉烯（如美罗培南）杀菌最快，头孢最慢,William A. Craig, Clinical Infectious Diseases 1998;26:112,G. Romanelli et al. J Chemotherapy 2002 Dec; 14(6):609-17,美罗培南单药疗效优于头孢他啶氨基糖苷类的联合治疗,Tmt, treatment; RR, relative risk; CI, confidence interval.,0.5,0.7,1,1.5,2,Favours 美罗培南,Favours 联合,Aarts MA et al. Crit Care Med 2008; 36(1): 108-117,0.7,RR1.00表明美罗培南疗效优于亚胺培南/西司他丁,总体疗效,亚胺培南疗效好,美罗培南疗效好,荟萃分析美罗培南与亚胺培南治疗重度感染细菌学疗效,入选 27项临床研究，均为随机对照研究，且基于同等的剂量和给药方案,1.05,RR1.00表明美罗培南疗效优于亚胺培南/西司他丁,总体疗效,Edwards SJ et al. Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):785-94,肾小球滤过,肾小管上皮细胞坏死,阻断,肾脱氢二肽酶（DHP-1)抑制剂西司他丁,亚胺培南,美罗培南,肾小球滤过,美罗培南卓越的安全性肾脏,Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988,出于安全性的考虑，美罗培南每日最大使用剂量6g，亚胺培南每日最大使用剂量4g,亚胺培南/西司他丁用药病例的癫痫发生率,亚胺培南在较高剂量的时候，无法保持良好的安全性癫痫发作率明显升高,恢复美罗培南耐药细菌敏感性的一个策略,联合PD/PK理论指导顺序用药,患者面临的抗感染治疗问题,1、中度肾功能不全老年患者，重症肺炎，痰培养结果为多药耐药的铜绿假单胞菌，仅对阿米卡星敏感。如何选择抗铜绿假单胞菌性肺炎的治疗方案,2、期褥疮，分泌物培养肺炎克雷伯菌，如何进行褥疮的抗感染治疗？,肺部感染的治肺部感染的治疗-痰培养结果及分析,检验结果：铜绿假单胞菌送检日期：2011年7月26日,-Antimicrob Agents Chemother.2005,49(4),1337-1339,如果MIC值在16ug/mL及以下，则有可能通过延长静滴时间的特殊给药方案达到抗菌效果,肺部感染的治疗 -痰培养结果及分析,肺部感染的治疗 -联合定量药敏实验结果,定量药敏实验显示美罗培南的MIC高达64ug/mL,联合定量药敏实验显示美罗培南阿米卡星具有较好的协同效果(FIC=0.31)，MIC值为42ug/mL,7月29日联合定量药敏实验结果,问题1肺部感染的治疗 -联合用药方案的确定,定量联合药敏实验结果美罗培南：4 g/mL阿米卡星：2 g/mL,患者本身的病理生理 -入住重症监护室(ICU) -83岁、64kg的老年男性 -血肌酐值： 196.29mol/L -内生肌酐清除率：45.55ml/min,给药方案,给药方案：美罗培南注射剂1.0q8h 持续静滴3h 阿米卡星首剂量0.5静滴30分钟，12h后维持剂量0.5 qd 静滴30min,患者给药达稳态后药时曲线的模拟,5.53g/mL,7月29日10:30,Step 3,阿米卡星注射剂500mg静滴30min,美罗培南注射剂1.0g静滴3h,7月29日11:00,美罗培南注射剂1.0g静滴3h,7月29日19:00,7月29日22:30,阿米卡星注射剂500mg静滴30min,7月30日起：美罗培南注射剂静滴时间：3:00 11:00 19:00