药物性肝病 (2)PPT课件.ppt

药物性肝病 复旦大学附属中山医院消化科 1 一片思诺思导致ALT升高超过1000U 一起由 乌发丸 引发的医疗纠纷 龙胆泄肝丸 中毒事件引发的思考 2 药物性肝病的定义和背景 药物性肝损害 Drug inducedliverinjury DILI 或称药物性肝病 是指由于药物或 及其代谢产物引起的肝脏损害 药物性肝损害是医源性疾病的最重要类型 指在治疗过程中 应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害本病发病率逐渐增高 占所有黄疸住院病人的2 占暴发性肝功能衰竭中的10 20 3 药物性肝病背景 药物性肝病易感性 可以在以往没有肝病史的健康者 更容易发生在原来就有严重肝病的病人 药物性肝病表现 与人类所有的自然发生的肝脏疾病相似 一种药物可以引起不同表现 几种药物也可以引起相同表现 4 药物性肝病流行病学 800种以上的药物和化学毒素可引起明确的药物性肝病草药同样可以导致严重的药物性肝病 40 药物引起的肝病或肝毒性占各种肝病的10 相当一部分临床无症状 只有肝生化异常 被忽略 亚临床型的药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物性肝病更多见 5 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10 15 仅次于皮肤粘膜损害和药物热 流行病学 6 流行病学 一般人群中10 老年人群中30 40 的肝炎为药物性肝损害 其它肝炎90 药物性肝损害10 药物性肝损害所占比例 一般人群 其它肝炎60 70 药物性肝损害30 40 药物性肝损害所占比例 50岁以上人群 7 美国15 25 的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起 病死率高达50 流行病学 50 死亡 药物性15 25 因黄疸住院的病人中有2 5 是由于药物引起的 近年来随着各种新药的广泛应用以及多种药物的联合应用增多 药物性肝病的发病率逐年增高 8 上海中山医院2000年 2005年ADILD调查 急性药物性肝病构成比呈逐年上升趋势 9 药物性肝病流行病学 每种药物造成药物性肝损害的概率为1 1万 10万 引起肝脏损害的药物最常见的有 抗生素 包括抗真菌药 降血糖类药 抗甲亢药 镇静 抗惊厥药 非甾体类抗炎药 NSAID 抗结核类 抗肿瘤药 10 几种药物引起肝病的发生率 姚光弼 主编 临床肝脏病学 上海科学技术出版社 2004 3 P514 药物 11 中山医院急性药物性肝损临床调查 12 一 肝脏的药物代谢 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行 处理 不是 灭活 或 解毒 而是 处理 药物肝脏代谢过程I相反应 代谢 氧化 还原 水解 非极性 极性 II相反应 生物转化 结合 与供体 水溶性III相反应 分泌 分子量 200 胆汁 病因与发病机制 13 高水溶性代谢物 第一相反应 氧化 还原 第二相反应 结合 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶谷胱甘肽 GSH 肝脏的药物代谢 非免疫机制 药物 安全代谢途径 排除 活性代谢产物 免疫机制 坏死 凋亡 适应 第1 2和3相 P450 谷胱甘肽 S 转移酶 环氧化酶 药物的肝毒性机制 活性代谢产物的核心作用 排泄 14 CYP450是参与药物代谢和产生毒性代谢产物的主要酶类 与药物代谢关系比较密切的是3组 P450 CYP1A CYP2C CYP2D CYP2E和CYP3A CYP450具有遗传多态性 多态性是一种单基因性状 CYP450酶特异性基因发生改变 点突变 缺失 插入 与药物代谢酶活性密切相关由于遗传多态性 药物代谢表型不同EM 强 正常 代谢型 extensive PM 弱 慢 代谢型 poormetabolizer IM 中间代谢型 intermediate UM 超快代谢型 ultrarapid 通常PM者常规药量可出现不良反应 与EM比较 AUC可提高10 100倍 1相药酶 细胞色素P450 CYP450 15 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制 通过增强P450酶系统 导致毒性代谢产物增加 乙醇 异烟肼能诱导P450 E1酶 该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产物 因此同时应用可增加对乙酰氨基酚的毒性 奥美拉唑诱导P450 IA酶 在前致癌物生物转化中可能增加危险性 二种药物竞争一种酶结合位点 导致亲和力低的药物代谢速度减慢 作用时间延长 红霉素 酮康唑能竞争性结合P450 A酶位点 同时应用时环孢素的血药浓度水平将上升 1相药酶 细胞色素P450 CYP450 16 2相药酶的主要作用为结合反应 为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸 甲基 乙酰基 硫酸 谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 参与2相反应的酶主要有 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 酶多态性 UGT 尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 为葡萄糖醛酸结合的催化酶 Gilbert Crigler Najjar综合征 均是UGTIAI基因异常 结合障碍而形成黄疸 NAT N 乙酰基转移酶 NAT2活性低下 异烟肼肝损发生率高 有重症化倾向 2相药酶 结合反应酶 17 中毒性 可预测 直接 间接 剂量依赖 可复制特异体质性 不可预测性 非剂量依赖 不可复制分为 过敏性 免疫特异质 可伴过敏症状代谢性 代谢特异质 与药酶遗传多态性相关 药物性肝损害机制 18 直接毒性作用 不再使用了的 毒药 如 锑剂 还必须使用的 毒药 如 各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的 毒药 如 三氧化二砷 砒霜 斑蝥无论是FDA还是SFDA 都慎重地批准 毒药 上市 19 诱导脂质过氧化 直接毒性作用 20 可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物 对乙酰氨基酚 扑热息痛 四氯化碳 氯仿 2 硝基丙烷 三氯乙烷 直接毒性作用特点 21 间接 毒性作用 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加的活性产物具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏2相酶减少或缺乏 毒性代谢产物堆积1相酶被诱导或抑制 低毒或无毒的药物变得有毒 或者相反通过增强P450酶系统 导致毒性代谢产物增加 乙醇 异烟肼能诱导P450 E1酶 该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产物 因此同时应用可增加对乙酰氨基酚的毒性 二种药物竞争一种酶结合位点 导致亲和力低的药物代谢速度减慢 作用时间延长 红霉素 酮康唑能竞争性结合P450 A酶位点 同时应用时环孢素的血药浓度水平将上升 22 特异体质性药物性肝损特征 23 特点 1 不可预测性 2 仅发生在某些人或人群 过敏体质 或有家族集聚现象 3 与用药剂量和疗程无关 4 再次给药 潜伏期缩短 疾病严重度加重5 在实验动物模型上常无法复制 6 具有免疫异常的指征 7 可有肝外组织器官损害的表现 免疫 毒性 作用 免疫特异质 24 依据 1 使用过某种药物后 出现发热 关节痛 皮疹等 肝外表现 2 血液学检查发现嗜酸性细胞增多 循环免疫复合物阳性 非器官特异性的自身抗体阳性 可能有药物相关的自身抗体 或致敏T淋巴细胞 3 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润 肉芽肿形成等 免疫 毒性 作用 25 免疫 毒性 作用 典型药物性肝炎 氟烷肝炎 1 可为轻度肝损 也可为暴发性肝炎 2 肝损出现在多次用药之后 首次接触极少发生肝炎 一般在用药后的28天内出现肝损 3 女性和过度肥胖者易发 4 患者体内器官非特异性抗体阳性 外周血嗜酸性细胞增高 肝脏嗜酸性细胞浸润 循环免疫复合物阳性 抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合 包括细胞色素P4502E1 GRP94等5 在动物模型 发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性抗体 与氟烷修饰的肝细胞决定基结合 26 免疫介导的药物性肝损害 抗P450相关的药物性肝炎及其代谢酶和相关抗体药物表现疾病自身抗体替尼酸肝炎抗 LKM2 CYP 2C9双肼酞嗪肝炎抗 LM CYP 1A2氟烷肝炎抗 CYP 2E1抗惊厥药肝炎抗 CYP 3A乙醇肝炎 肝硬化抗 CYP 2E1 ADH 27 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下 使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病 特征为 1 多数给药时间较长出现 不伴过敏症状 2 多与药物代谢酶遗传多态性相关 代谢特异质 28 两种药物性肝损伤的特征比较 29 药物性肝病的易患因素 30 药物性肝病的易患因素 31 一 药物性肝损害的诊断标准1989年国际医学科学组织理事会 CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences CIOMS 关于肝损的诊断标准CIOMS肝损标准 1 血清ALT或DBil 2ULN 2 血清AST ALP TBiL ULN且其中任一项 2ULNCIOMS肝损分型肝细胞损伤型 仅ALT 2ULN或ALT比 ALP比 5胆汁淤积型 仅ALP 2ULN或ALT比 ALP比 2混合型 ALT 2ULN且2 ALT比 ALP比 5 ULN 正常上限 ALT比 ALT ALT正常上限 ALP比 ALP ALP正常上限 32 二 按机理分类分类发生率动物用量机制组织学代表药模型依赖性所见药物固有毒性直接高可有直接组织损害坏死四氯化碳脂肪变磷 三氯甲烷间接细胞毒高可有代谢障碍脂肪变对乙酰氨基酚组织损伤坏死淤胆性高可有肝排泄障碍胆栓四环素淤胆特异体质超敏性低否否药物过敏坏死苯妥因磺胺淤胆氯丙嗪芬灵大代谢性低否否中间代谢物毒性坏死异烟肼淤胆丙戊酸二氯磺胺 33 三 药物性肝病临床分类 34 四 药物性肝病的临床病理类型正常的肝小叶 P 肝门束V 肝小静脉苏木精 伊红染色 145倍 35 四 药物性肝病的临床病理类型 1 肝细胞型 肝炎型代表药物 异烟肼 氟烷和扑热息痛病理特点 轻症呈点状或灶性坏死 或呈带状坏死 或为弥漫性肿胀 重症有带状或大块性坏死 伴有网状支架塌陷 可有汇管区和小叶内炎症细胞浸润 临床表现 类似一般急性病毒性肝炎 36 甲基多巴引起的肝病 大片肝组织坏死和炎症细胞浸润 表现为自身免疫性肝炎苏木精 伊红染色 185倍 LeeWM Drug inducedhepatotoxicity TheNewEnglandJournalofMedicine 1995 333 1118 1127 37 临床病理类型 2 胆汁淤积型 胆汁淤积型 代表药物 睾酮衍化物 甲基睾丸酮 雌激素病理特点 肝小叶中央区的肝内胆郁 一般无肝实质细胞损害 亦无炎症反应 毛细胆管内有胆栓 肝细胞和Kupffer细胞内有胆色素沉着 临床表现 起病较隐袭 黄疸在服药后3 4个月内出现 常无前驱症状 发病时无发热 皮疹或嗜酸粒细胞增多 可有ALT增高 38 炔雌醇引起的淤胆性肝病 伴有弥漫的绿色的胆汁 没有细胞坏死和炎症的证据苏木精 伊红染色 185倍 LeeWM Drug inducedhepatotoxicity TheNewEnglandJournalofMedicine 1995 333 1118 1127 39 临床病理类型 3 脂肪肝 代表药物 乙醇 糖皮质激素 四环素病理特点 弥漫性脂肪变性 巨泡型或微囊泡型 尸检时此种病变的发生率在42 87 临床上有肝肿大 转氨酶 碱性磷酸酶和胆红质轻度至中度增高 40 药物性脂肪变性 肝细胞内Mallory小体 小箭头 多形核白细胞 P 41 临床病理类型 4 肉芽肿性病变 代表药物 病理特点 肉芽肿改变 周围大量嗜酸粒细胞浸润 临床上有肝肿大 转氨酶 碱性磷酸酶和胆红质轻度至中度增高等 42 临床病理类型 5 肝纤维化 代表药物 甲氨喋呤 维生素A中毒病理特点 慢性肝损伤 可使胶原沉积过多 而肝细胞坏死及炎症反应则常甚微 43 维生素A中毒引起的肝病变 出现Ito细胞 纤维化和胶原增加Masson三色染 185倍 LeeWM Drug inducedhepatotoxicity TheNewEnglandJournalofMedicine 1995 333 1118 1127 44 甲氨喋呤引起的肝纤维化 肝内纤维化增加Masson三色染 185倍 LeeWM Drug inducedhepatotoxicity TheNewEnglandJournalofMedicine 1995 333 1118 1127 45 临床病理类型 6 肝血管病变 肝紫斑病 Peliosishepatis 代表药物 雄激素 同化激素 病变程度和雄激素的剂量及疗程成正相关 病理特点 肝脏切面见散在的大小不等 充满血液的囊性空腔 镜检有广泛的肝窦呈海绵状或囊腔状扩张 肝静脉血栓形成 避孕药 造成肝静脉血栓形成 Budd Chiari综合症 含吡咯双烷类药草 土三七 造成 VOD 46 骨髓移植后白消安和环磷酰胺治疗引起的肝病变 明显的静脉腔闭合Masson三色染 185倍 LeeWM Drug inducedhepatotoxicity TheNewEnglandJournalofMedicine 1995 333 1118 1127 47 临床病理类型 7 肝肿瘤 良性肿瘤 主要是口服避孕药所引起 肝腺瘤的发生率与服药的时间长短及剂量成正相关 此外 长期应用雌激素也可引起肝腺瘤 恶性肿瘤 雄激素和口服避孕药偶可导致腺瘤癌变 发生肝细胞或胆管细胞肝癌 其血清甲胎蛋白大多正常 48 药物性肝病的诊断 明确的服药史临床症状肝功能检查肝活检组织学检查停药后的效应排除基础疾病 结缔组织病 血液病 肿瘤 结核等 49 病史 用药和毒物接触史 发病前3月的用药情况 剂量 途径 持续时间 有无病毒性肝炎史和其他肝病史有无药物过敏史和过敏性疾病史 有无变态反应表现合并其他疾病是否会累及肝脏 50 临床表现 肝损害常有的症状 乏力 厌食 恶心 黄疸 等重型肝炎的表现可有发热可有皮疹 典型和非典型的药物疹其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应 51 辅助检查 肝功能损害的实验室指标 ALT 胆红素 GGT ALP 其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查 肝活体组织的检查 可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死 微泡脂肪肝 嗜酸性粒细胞浸润 单纯性淤胆 破坏性胆管病变 肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等 有利于药物性肝炎的诊断关于药物激发试验 52 诊断依据1 用药后1 5周 或更长时间 出现肝细胞损害临床表现 免疫特异质者多为1 5周 代谢特异质性者短则数周 数月 长则1年以上2 初发症状有发热 皮疹 瘙痒等肝外表现3 发病初期 外周血嗜酸细胞增高 6 或WBC增高4 淋巴细胞转化实验 巨噬细胞移动抑制实验阳性5 病毒性肝炎血清学标志物阴性 并排除其他原因或疾病所致的肝功能异常6 偶然再次给药 又出现肝损害7 有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象具备第1项 后6项中任2项 可诊断DILI一旦拟诊为药物性肝病 停药后 血清ALT应于2 3周后开始逐步下降 并于30天内不再上升 其他血清肝功能指标亦应有所改善 53 药物性肝病的治疗 1 处理原则 立即停用有关或可疑药物是最关键的步骤 不能停药者 改用其他药物取代 减少药物剂量 改变药物的用法 保护肝脏功能 减少肝脏负担 预防并发症的发生以及对症处理 应用相应的解毒药物 不同药物引起的肝脏损害有时需特别处理 54 药物性肝病的治疗 2 处理原则 一 内在毒性迅速促进药物排泄和代谢 保护肝机能 大量服用可洗胃 血透或血浆置换 二 过敏特异性多见 以抗生素为多最初可有瘙痒和皮疹 嗜酸细胞 6 症状重者甚用皮质激素 黄疸患者可用UDCA 三 代谢特异性治疗困难 多数2月以上 甚至超过1年 除肝炎 淤胆外尚可致癌 口服避孕药 脂肪肝和肝窦阻塞综合征 前称静脉闭塞性疾病 抗癌药 四 肝功衰竭治疗去除毒性物质 支持疗法 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植 55 保肝药物 1 思美泰 SMAe S 腺苷蛋氨酸补充内源性腺苷蛋氨酸的不足 通过甲基化提供甲基 增加肝细胞膜的流动性 增加胆盐摄取和分泌 其转巯基作用 可合成谷胱甘肽 提高解毒作用 用法用量 500 1000mg d 56 保肝药物 2 N 乙酰半胱氨酸 急性重症 急性对乙酰氨基酚中毒10h给药最大保护作用 口服先用140mg kg负荷量 后每4小时用70mg kg 连续72小时口服应稀释成5 溶液静脉先用150mg kg负荷量 静滴 1h 后4小时用50mg kg 后16小时100mg kg 57 保肝药物 2 阿波莫斯 雅博司 成份 L 鸟氨酸 L 天门冬氨酸作用 直接参与肝细胞的代谢 激活肝脏解毒功能的两个关键酶 协助清除对人体有害的自由基 降低血氨 促进肝细胞再生和修复用法用量 10 40ml加入补液中静滴 视病情增加用量 58 保肝药物 3 易善复 成份 必须磷脂 多种维生素B E等作用 保护肝窦内皮和肝细胞膜 降低肝细胞脂肪浸润 促进肝细胞再生 对酒精性脂肪肝有效 能预防抗结核药物引起的肝