带状疱疹后遗神经痛遗传易感性的研究进展.doc

带状疱疹后遗神经痛遗传易感性的研究进展 772主堡巫醛堂盘查!生!旦箜!鲞箜!塑坚!堕!垒!型!型!带状疱疹后遗神经痛遗传易感性的研究进展杨旖欣李云泽冯智英浙江大学医学院附属第一医院疼痛科，杭州I310003通信作者冯智英，Emailfzyl972zjuedu基金项目浙江省公益性技术研究计划项目(xxC37104)DOI103760emajissn02541416201907002Research progressin geicsusceptibility of postherpetic neuralgiaYangYixin，Li YunzeFeng ZhiyingDepartmentof PainMedicine，The FirstAffiliated Hospital，School ofMedicine，Zhejiang E肮而e船如，Hangzhou310003，ChinaCorresponding authorFe愕Zh耖ing，Emailfzyl972咖eduFund programPubhcWelfare TechnologyResearch PlanProject ofZhejiang Province(xxC37104)DOI103760cmaiissn02541416201907002带状疱疹是由水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的水疱性皮疹。 在原发感染恢复后，病毒再激活并且随着神经移行至皮肤，使其支配的皮肤出现疱疹，并伴有疼痛?。 部分患者在皮疹愈合之后仍存在疼痛，且持续3个月或以上，称为带状疱疹后遗神经痛(PHN)，是带状疱疹最常见的并发症(21。 据统计，带状疱疹的年发病率为35，而PHN比率为5303。 PHN为持续性疼痛，常为难治性的神经病理性疼痛。 患者可能经历多种类型的疼痛，包括烧灼样、针刺样或阵发性的疼痛；痛觉过敏和触诱发痛4。 其严重影响患者的情绪、睡眠，甚至生活自理能力，明显降低患者的生活质量，也增加了社会的经济负担54。 有研究显示，PHN的易感因素主要有高龄、急性期前驱痛、严重皮疹、严重急性疼痛和眼部受累、免疫抑制或合并其它基础疾病等非遗传因素7。 而与基因多态性及表观遗传学调控有关的遗传易感性在PHN发病中同样起着重要作用。 本文就带状疱疹后遗神经痛遗传易感性的研究进展进行总结。 一、基因多态-陛与PHN易感性的关系基因多态性是指在1个生物群体中，同时和经常存在2种或多种不连续的基因型或等位基因，其在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性，疾病临床表现的多样性，以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。 1人类白细胞抗原主要组织相容性复合体(MHC)是所有生物相容复合体抗原的一种统称。 人类的MHC通常被称为人类白细胞抗原(HLA)。 MHC基因定位于人类第6号染色体短臂(6p2131)，是迄今已知基因中等位基因多态性最高的基因复合体，其多态性与疾病的遗传易感性有明显关系。 根据其在染色体上的相对位置，可将HLA基因分为I、类基因。 其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原提呈，制综述-约细胞问相互识别及诱导免疫应答。 小鼠的MHC称为H一2复合体。 Ozawa等8对日本32例PHN患者和136名健康志愿者进行血清学分型发现HLA I类基因HLA-A33和HLAB44与PHN的发生具有显著相关性。 在此基础上，Sato等9对日本40例PHN患者和125名健康志愿者进行心等位基因测序，发现HMA 3303、丑MB$私和HLADRBl1302等位基因与PHN的发生具有显著相关性；HLA-A。 3303一B。 4403一DRBl*1302单倍体型在PHN患者中的频率也显著高于对照组，说明此基因型可能与PHN的发生有关。 随后，为了验证肌4一A3303一B私一DRBl女1302单倍体型是与带状疱疹还是与PHN相关，SatoTakeda等10分析了日本52例PHN患者，42例未发展为PHN的带状疱疹患者和125例健康志愿者的心基因型，结果表明，此单倍体型在PHN患者中的频率明显高于健康志愿者和未发生PHN的带状疱疹患者，而未发生PHN的带状疱疹患者与健康志愿者之问的频率无差异。 这些结果表明HLAA$3303一B$私一DRBl$1302单倍体型与PHN发生有关，而与带状疱疹的发生无关。 同样，Sumiyama等1也发现删一A 3303、HLAB$4403和心一DRBl。 1302与PHN的发生有关而与带状疱疹无关。 SatoTakeda等12还通过HSVI感染后的带状疱疹后遗痛小鼠模型，发现小鼠的MHC基因型(H一26)与PHN有关，进一步支持了HLA基因与PHN发生相关的观点。 此外，Meysman等1朝通过meta分析得出HLA-A$33和HLAB私可能是PHN的危险因素并且还发现心一B女40在PHN患者中的频率低于未发展为PHN的带状疱疹患者，即舭4一B$40可能为PHN的易感基因。 Chung等_14J对韩国66例PHN患者和235名健康志愿者进行m4等位基因分析得出与健康志愿者相比PHN患万方数据主堡盎醛堂盘查!Q!生!旦箜!鲞箜!塑垦塑!塑型!型!血!盟!者皿4一B$ 13、HLAB女 44、HLAB15(B75)、DRBlJ0DJ和DRBl$1202的频率升高，而HLAC$ 01、HLAC$12和DRBl$0101的频率降低与54例未发展为PHN的带状疱疹患者相比，PHN患者仅有心一B$4403的频率升高，说明心一B$4403或其他与之紧密连接的基因是PHN而不是带状疱疹的易感基因。 于雪等15用直接测序分型的方法对中国北方42例汉族PHN患者和100名健康志愿者的血样进行m44等位基因检测，并比较其分布频率及差异与PHN发病的相关性，结果表明，HLAA 2601、HLAA3004和心43303为PHN的易感基因，而HLA-A。 0201为保护性基因。 综上所述，HLA基因多态性可影响PHN的发生，且不同国家、不同种族之间易感基因与保护基因有所差异。 HLA的影响机制可能与免疫有关，某些基因型携带者可能由于HLA分子对VZV病毒肽的亲和力低下，相对应的细胞免疫功能低下，不能有效消除VZV，从而使感染更为严重发展至PHN9”；另一种可能是对VZV的过度免疫从而破坏神经组织导致PHNl11-12。 2栽脂蛋白E(APOE)基因型APOE是一种多功能蛋白在脂质转运、组织修复与免疫系统中起作用。 APOE基因有3种主要的等位基因，APOEs 2、63和s4。 分别编码三种蛋白亚基，apoE 2、3和4。 它们可组成6种表型3种纯合子表型(E4 4、E33和E22)和3种杂合子表型(E4 3、E32和E42)?。 APOE等位基因可影响心血管疾病、神经变性疾病和病毒感染性疾病的临床结果，包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默病(AD)、丙型肝炎、单纯疱疹病毒l型感染和HIV等1?。 Wozniak等J8对104例白人带状疱疹患者(70例PHN患者，34例非PHN患者)和238名健康志愿者的血清进行了APOE等位基因及基因型分析，结果显示，APOEe3等位基因为女性PHN的保护性基因而APOE一觯等位基因为其易感基因；但并未发现男性PHN与APOE等位基因或基因型有关。 而Pirttila等19的研究发现，PHN与APOE基因型无关，但其并未考虑性别因素的影响，因此其结果可能存在偏差。 APOE基因多态性与PHN相关的可能原因为VZV结合进入细胞的位点与APOE相同，且不同的apoE亚基与细胞的亲和力不同，导致其与病毒的竞争力随之改变，从而影响病毒的感染能力118。 目前关于PHN与基因多态性的研究并不全面且许多研究受到样本量的限制，尚需更为深入、大规模的研究。 HLA等位基因和单倍体型在不同人种甚至不同地区人群中的分布存在着很大的差异，因此，分析其他人群的PHN患者是必要的可以研究不同人种PHN的易感基因并判断mA等位基因本身是否为PHN真正的易感基因。 而目前只有日本、韩国和中国北方人群有相关研究，且涉及的区域也并不广泛，其他地区如西方和非洲的研究还有待跟进。 并且由于前述的每种HLA基因型与PHN的关联强度非常接近所以很难判断哪个基因为促使PHN发生的主要基因，或者是这773些基因的联合效应导致了PHN的发生，相关研究有待进一步完善。 另外，由于各研究对PHN的定义不同，因此纳入研究的PHN患者标准不同更为标准化的研究可能会得出更为精确的结果。 此前许多研究得出PHN与性别有关。 且女性更为易感，而APOE基因型与PHN的关系也显示与性别有关。 因此后续的研究可将性别纳入影响因素，探究不同性别(特别是女性)PHN患者的基因多态性。 二、表观遗传学调控与PHN易感性的关系作为基因组的第2个维度，表观遗传是指DNA序列不发生变化的情况下所产生的可稳定遗传的表型改变。 相关机制涉及DNA(CpG)甲基化、组蛋白修饰和microRNAs(miRNAs)等，其通过染色体重塑导致稳定的基因表达2?。 有新的证据表明，多种基因通过外周和中枢神经系统中的表观遗传调控，促进了神经病理性疼痛中疼痛敏感性和药理作用的改变。 2“。 miRNAs是一类非编码小分子RNA，通过和靶基因mRNA碱基配对降解mRNA或抑制其翻译，在生物体内发挥重要的调控作用。 Huang等221通过比较29例PHN患者和37例急性带状疱疹患者血清miRNA得出PHN患者血清miR一34c一5p、miR一 107、miR一892b、miR一4863p和miR一1275p水平显著高于急性带状疱疹患者；对前述5种miRNA进行的ROC曲线分析结果显示单独利用这5种miRNA中的任意1种来诊断PHN均是比较可靠的，且联合应用5种miRNA诊断的曲线下面积明显高于单独应用1种miRNA诊断的曲线下面积，具有更高的诊断准确性。 此结果表明，在急性带状疱疹患者未发展为PHN之前miRNA作为一种重要的生物标记物，在用于识别更易发展为PHN的患者方面具有潜在的诊断价值。 基因本体论分析结果显示，前述5种miRNA参与调控的基因表达可能与神经病理性疼痛及免疫系统发展相关，如miR一1275p调控表达的神经丝中肽基因可能参与了PHN的发生发展2“。 有关PHN表观遗传学调控机制的研究尚为缺乏，相关研究可能揭示PHN的发生机制。 综上所述，对于PHN遗传多态性的研究结果将有利于个体化治疗，提高药物疗效，减轻患者痛苦，还可能识别PHN高风险的患者，从而使这些患者成为最有效的药物治疗的对象。 参考文献1Sampathkumar P，Drage LA，Martin DPHerpes zoster(slain-gles)and postherpetie neuralgiaJMayo ClinProc，xx，84 (3)274280DOI101016S00256196 (11)6114642Singh NPostherpetie neuralgiaJJ PainPalliat CarePharma-cother，xx，25 (2)187189DOI10310915360288xx5509903Kawai K，Gebremeskel BG，Aeosta CJSystematic reviewof incidence andplications of herpes zostertowardsa globalper-speetiveJBMJ Open，xx，4 (6)e004833DOI101136bmjopen-xx004833万方数据774456789101213主堡鏖醒堂苤查!Q!笙!旦箜!鲞箜!塑坚堕!垒!型!型!盟!立Hadley GR，Gayle JA，Ripoll J，et a1Postherpetic neurM，giaa reviewJCurr PainHeadache Rep，xx，20 (3)17DOI101007s119160160548一xDrolet M，Brisson M，Schmader KE，et a1The impactofherpes zosterand postherpetic neuralgia onhealthrelated qualityoflifea prospectivestudyJCMAJ，xx，182 (16)17311736DOI101503cmaj091711Nilsson J，Cassel T，Lindquist LBurden ofherpes zosterandpostherpetic neuralgiainSwedenJBMC InfectDis，xx，15215DOI101186s128790150951-7Forbes HJ，Thomas SL，Smeeth L，et a1A systematicreviewand metaanalysis ofrisk factorsfor postherpetieneuralgiaJPain，xx，157 (1)3054DOI101097jpain0000000000000307Ozawa A，Sasao Y，1washita K，et a1HLAA33andB44andsusceptibility topostherpetieneuralgia(PHN)JTissue Antigens，1999，53 (3)263268Sato M，Ohashi J，Tsuchiya N，et a1Association ofHLA-A43303一B$44一DRBl$1302haplotypebut notof TNFApromotet andNKp30polymorphism，withpostherpetic neuralgia(PHN)in theJapanese populationJGenes Immun，xx，3 (8)477481DOI101038sjgene6363890SatoTakeda M，Ihn H，Ohashi J，et a1The humanhistopatibility leukocyteantigen(HLA)haplotype is associated withtheonset ofpostherpetieuralgiaafter herpes zosterJPain，xx，110(12)329336Sumiyama D，Kikkawa EF，Kita YF，et a1HLA allelesareassociated with postherpetieuralgia butnot withherpeszosterJTokai JExp ClinMed，xx，33 (4)150153SatoTakeda M，Takasaki I，Takeda K，et a1Major histo-patibility plexhaplotype isassociatedwithpostherpetie paininmiceJAnesthesiology，xx，104 (5)10631069Meysman P，Ogunjimi B，Naulaerts S，et a1Varicellazostervirus-derived majorhistopatibilityplex classI-restrictedpeptide affinityisadetermining factorin theHLA riskprofile for1415161718the developmentofpostherpetieuralgiaJJ Virol，xx，89 (2)962969DOI101128JVI0250014Chung HY，Song EY，Yoon JA，et a1Association ofhumanleukocyte antigenwith postherpetieuralgia inKoreansJAPMIS，xx，124 (10)865871DOI101111apm12575于雪，刘妍，万成福，等中国北方汉族人群PHN发病与HLAA等位基因相关性研究J中国疼痛医学杂志，xx， (5)360363DOI103969jissn10069852xx05009Mahley RW，Rail SCJrApolipoprotein Efarmore thana lipid transportproteinJAnnu RevGenomics Hum Ge，2000，1507537Tudorache IF，Trusca VG，Gafencu AVApolipoprotein EAmultifunctional proteinwith implicationsin variouspathologies asaresult ofits structuralfeaturesJComput StructBi