晚期NSCLC治疗进展回顾

2014晚期NSCLC治疗进展回顾,2014年晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗,2014年晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗,比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的两项大型开放III期临床研究LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6,研究设计,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,合并OS分析：L858R位点突变，阿法替尼不优于化疗,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,吉非替尼/厄洛替尼疗效差异：外显子19 Del vs. L858R,Howard West 2014 ASCO Discussion,Pao et al. 2010.,EGFR突变患者耐药后的处理,突变选择性EGFR抑制剂AZD9291治疗EGFR抑制剂耐药NSCLC患者的临床活性,研究设计AZD9291是一种突变选择性不可逆EGFR抑制剂在EGFR-TKI敏感型和T790M耐药突变型临床前肿瘤模型中均证实有效，且对野生型EGFR几乎没有作用主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,安全性小结,任何剂量均未观察到剂量限制性毒性未能明确MTD，不同种族间的毒性无差异,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,全组缓解率,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M+和T790M-亚组的ORR (中心检验),Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M状态与PFS,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,CO-1686正在进行的I/II期FIH研究,主要入组标准EGFR活化突变的晚期或复发NSCLC既往接受抗EGFR治疗近期获得活检或愿意在研究期间接受新的活检仅II期研究抗EGFR治疗期间疾病进展入组研究时活检示T790M阳性,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,I期和II期扩大队列患者的最佳疗效,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,PFS,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,不良事件,发生率10%的治疗相关不良事件*(N=72),*排除恶性肿瘤相关不良事件(如疾病进展),Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,不同EGFR-TKI药物初步疗效的比较,Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion,不同EGFR-TKI药物的毒性比较,Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion,换化疗？继续TKI？还是继续TKI+化疗？,目前临床实践条件下，一代TKI耐药后如何处理？,含EGFR 突变的晚期NSCLC,厄洛替尼,根据RECIST的PD,根据医生判断的PD*,PFS 1,PFS 2,*医生判断：症状进展、多发性进展、威胁主要器官等。,厄洛替尼,PI：K Park,2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI进展后持续TKI治疗是可行的,主要终点： PFS,结果：进展后继续厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1个月,吉非替尼,吉非替尼 +培美曲赛/铂类,培美曲赛/铂类,主要终点： PFS,伴EGFR 突变的晚期NSCLCN=265,根据RECIST的PD,PI：T ony Mok,2012年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲,2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗,2014年晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗,PROFILE 1014：研究设计,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,a 采用标准ALK break-apart FISH分析法确定ALK状态b 分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚裔 vs. 非亚裔，和脑转移 (存在 vs. 不存在)c 通过IRR进行评估,研究结果,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,数据截止日期：2013年11月30日a 通过IRR进行评估b 单侧分层log-rank检测,次要终点：ORR和OS,克唑替尼的客观缓解迅速且持久68%的患者仍在随访中，两组的中位OS并未达到并未观察到显著的差异 (HR:0.82; 95%CI:0.54-1.26; P=0.180)并未因交叉可能造成的潜在干扰效应而对分析进行校正120/171 (70%)化疗患者在疾病进展后接受克唑替尼治疗,a 通过IRR；b 在交叉至克唑替尼组之前；c Pearson 2检测；d 在客观缓解患者中；e Kaplan-Meier法；f Brookmeyer-Crowley法,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,任何原因的常见不良事件 (发生在25%患者中且组间差异 5%),由于治疗相关AE而永久终止治疗：克唑替尼组5% vs. 化疗组8%b未报告任何与治疗相关的5级AE；1例化疗组患者在交叉至克唑替尼组后发生5级治疗相关肺炎事件,a 并未对不同治疗持续时间进行校正；b 在交叉至克唑替尼组之前；c 集群术语,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,ASCEND-1研究结果：Ceritinib治疗晚期ALK+ NSCLC,研究设计：,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,主要目的：确定Ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性,* 9例ALK+患者存在NSCLC之外的肿瘤* 均接受克唑替尼治疗，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制剂；RD:推荐剂量,较之基线的最佳百分比变化 (NSCLC),* 基线可测量疾病且至少具有一个基线后评估值的患者(目标病灶缓解情况未知或总缓解情况未知),Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ALK+NSCLC患者的PFS,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,基线脑转移患者Ceritinib总缓解情况,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,2014年晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗,力比泰用于EGFR突变患者的疗效,Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51.,力比泰联合及单药治疗ALK+患者的疗效,Shaw AT, et al. Ann Oncol. 2013; 24(1): 59-66.,PROFILE 1007：与多西他赛相比，力比泰疗效更好,Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2013; 368(25): 2385-94.,PFS (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time (months)993612310 7213 310,No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxel,a: 治疗人群 克唑替尼组1例患者因未接受治疗而排除，化疗组3例患者因未接受治疗而排除; b vs. 克唑替尼,根据不同胸苷酸合成酶(TS)表达比较力比泰联合顺铂与健择联合顺铂治疗非鳞NSCLC：以生物标志物分层的随机II期研究设计,A: 分析了共315例患者至少接受1次研究药物治疗(调整ITT)Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,ORR,P=0.0008,P=1.0,P=0.02,P=0.34,研究者评估交互检验P=0.0084,独立评估交互检验P=0.0077,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,PFS,交互检验 P=0.07,数据界值日期为2014年6月28日,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,OS,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,TS分组与OS,多变量分析显示，TS阴性表达(HR=0.64; 95%CI:0.45-0.90)，更年轻(HR=0.62; 95%CI:0.44-0.88)和EGFR突变(HR=0.45; 95%CI:0.28-0.71)与更长的OS显著相关,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,ESMO专家点评和解读,TS到底是预后因素？还是预测因素？ （但至少没看出来是力比泰的预测因素）TS表达的检测：免疫组化(?)还是RT-PCR(?)；标准化仍是问题！药物基因组学标志物仍仅限于临床研究阶段，目前无数据支持可用于临床实践进行患者的筛选,Scagliotti G. 2014 ESMO Discussant LBA40, LBA41, LBA42,2014年晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗,BRF113928：研究设计 队列A,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,队列A：中期分析,前20例患者的初步疗效数据显示对于转移性BRAF V600E突变型NSCLC患者具有良好的临床活性ORR=40% (8/20 PR)；DCR=60%Dabrafenib的安全性特征与既往该药在黑色素瘤中的研究报告一致,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,2线治疗研究者评估的最佳确认疗效a,a一线患者(n=6):PR=3; SD=3bSD定义为满足SD至少12周(预设为进行第二次基线后疾病评估的时间),Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,2线治疗研究者评估缓解的持续时间 (n=25),Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,严重不良事件,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,Neratinib替西罗莫司治疗HER2突变NSCLC的全球随机II期研究设计,主要终点：ORR次要终点：CBR，缓解持续时间，PFS，OS，安全性，健康状态探索性终点：PK，相关性研究(肿瘤组织与血浆)，暴露-疗效相关性,*如首个周期可耐受，则替西罗莫司剂量递增到15mg IV每周*强制性进行抗腹泻的预防性治疗，方案为高剂量洛派丁胺治疗21天Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,疗效 I期分析,*3例缓解中2例得到确认；*包括缓解和SD12周患者,未观察到HER2突变类型与疗效的相关性交叉入组患者：SD且仍在治疗中1例；PD4例,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,PFS,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,3-5级治疗相关不良事件,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,所有4-5级不良反应均认为与Neratinib无关,2014年晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理化疗进展非常见突变靶点的新药研发免疫治疗,KEYNOTE-001：研究设计,NSCLC扩大队列研究设计(N=307),*前11例患者随机分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w组，剩余34例患者随机接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w组*非随机队列的45例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期为2014年9月11日数据截止日期：2014年3月3日,主要终点：ORR (RECIST v1.1独立中心评估)次要终点：免疫相关疗效标准(irRC)研究者评估Pembrolizumab （MK-3475）治疗持续直至PD，不可接受的毒性或死亡,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,抗肿瘤活性(irRC，研究者评估),a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年9月11日,额外45例接受2mg/kg q3w治疗的患者中，ORRa为20%(95%CI:10%-35%)b,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期评估：初治 vs. 复治,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,PD-L1表达水平与缓解率,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期评估：PD-L1表达,PD-L1强阳性：=50%的肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无表达,PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99),Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,总 结,基于不同的人群特点，在未来研究中Del19和L858R患者应分开分析；第三代EGFR-TKI的疗效值得期待克唑替尼成为晚期ALK-阳性非鳞状NSCLC患者一线标准治疗，Ceritinib的疗效得到验证与化疗相关的药物基因组学标